Assoziation von Genvarianten aus der Chromosomenregion 5q31-33 mit der Inzidenz von Malaria und Anämie bei Kindern aus Ghana

Abstract

In dieser Arbeit wurde die Genregion 5q31-33 auf Assoziationen mit der Inzidenz von Malaria und Anämie bei Kindern aus Ghana untersucht. Als Kandidaten wurden Einzelmutationen der Gene Interleukin 4 (IL4), Interleukin 13 (IL13) und des Gens des beta2-adrenergen Rezeptors ADRB2 (ADRB2) ausgewählt.Eine in vorherigen Studien bereits beschriebene negative Assoziation einer Einzelmutationen an Position -1112 der IL13-Promotorregion mit dem Auftreten schwerer Anämien im Verlauf von Malaria wurde teilweise repliziert. Ein Thymin an dieser Position ist auch in dieser Studie tendenziell mit einem Schutz vor moderaten Anämien verbunden, allerdings haben die Träger dieser Genvariante gleichzeitig ein im Vergleich zum Wildtyp erhöhtes Risiko für das Auftreten von Plasmodium-falciparum-Parasitämien. Diese konträren Beobachtungen lassen sich möglicherweise durch eine gesteigerte Hämatopoese erklären. So ist vorstellbar, dass die bei Trägern der Genvariante IL13-1112T im Vergleich zum Wildtyp häufigeren Parasitämien eine kompensatorische Steigerung der Hämatopoese zur Folge haben, wodurch sich wiederum ein Schutz vor dem Auftreten schwerer Anämien erklären ließe.Weiterhin wurden Assoziationen mehrerer unabhängiger Einzelvarianten der ADRB2-Promotor- und 3'-UTR-Region mit dem Auftreten von Malaria-Episoden nachgewiesen. Möglicherweise wird durch diese Varianten die Expression des ADRB2-Gens und damit die Dichte von beta2-adrenergen Rezeptoren auf Erythrozyten beeinflusst. Dies könnte bei der Kontrolle von P.-falciparum-Infektionen und der Entstehung der Malaria eine Rolle spielen, da die Parasiten bei der Invasion der Erythrozyten funktionelle Teile des ADRB2-Rezeptors nutzen.Somit wurden mehrere genetische Assoziationen identifiziert, die unabhängig voneinander Einfluss auf den Verlauf einer Malaria nehmen können.Während im Falle der Promotor-Variante an Position -1112 des IL13-Gens eine bereits bekannte genetische Assoziation nicht eindeutig repliziert werden konnte, wirft der genaue Zusammenhang zwischen den beiden beobachteten Effekten, Schutz vor Anämie, aber gleichzeitig das erhöhte Risiko einer Parasitämie, noch Fragen auf, die in dieser Arbeit nicht abschließend beantwortet werden konnten und durch funktionelle Untersuchungen geklärt werden sollten. Im Falle des ADRB2-Gens wird ein bereits an Mäusen in vivo beschriebener Mechanismus auf der Ebene der genetischen Assoziationsuntersuchung am Menschen bestätigt.