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Die inhibitorische Wirkung des Acylglucuronidmetaboliten der Mycophenolsäure auf die Inosinmonophosphatdehydrogenase Typ II

The immunosuppressive effect of the acylglucuronide of mycophenolic acid on inosine monophosphate dehydrogenase type II

by Hendrik Eberhard Schwabe
Doctoral thesis
Date of Examination:2011-12-13
Date of issue:2011-12-05
Advisor:Prof. Dr. Dr. h.c. Michael Oellerich
Referee:Prof. Dr. Dr. h.c. Michael Oellerich
Referee:Prof. Dr. Detlef Doenecke
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1130

 

 

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Name:schwabe.pdf
Size:550.Kb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

Mycophenolic acid (MPA), a widely used immunosuppressive agent, exerts its pharmakological action through uncompetitive inhibition of inosine monophosphate dehydrogenase type II (IMPDH-II), a key enzyme in de novo synthesis of purine nucleotides. Mycophenolic acid is metabolised in vivo to a pharmakologically inactive phenolic glucuronide (MPAG) and an pharmakologically active acyl glucuronide (AcMPAG). Investigations on the inhibition of IMPDH-II by AcMPAG showed that AcMPAG is like MPA an uncompetitive inhibitor of IMPDH-II with a Ki that is around 6-10 fold higher than that of MPA and that binding to human serum albumin reduces this inhibition.
Keywords: mycophenolic acid; inosine monophosphate dehydrogenase; acyl glucuronid; MPA; IMPDH-II; immunosuppression; AcMPAG

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Mycophenolsäure (MPA), ein weit verbreitetes Immunsuppressivum, übt seine pharmokologische Wirkung durch unkompetitive Hemmung der Inosinmonophosphatdehydrogenase Typ II (IMPDH-II), ein Schlüsselenzym in der de novo Synthese von Purinnukleotiden aus. In vivo wird Mycophenolsäure zu einem pharmakologisch inaktiven Phenolglucuronid (MPAG) und einem pharmakologisch aktiven Acylglucuronid (AcMPAG) metabolisiert. In dieser Arbeit konnten enzymkinetische Untersuchungen über die photometrische Bestimmung der bei der Aktivität von IMPDH-II entstehenden NADH zeigen, daß AcMPAG wie MPA ein unkompetitiver Inhibitor der IMPDH-II ist, wobei das hemmende Potential ungefähr um den Faktor 6-10 über dem der MPA liegt und daß dabei durch Bindung an Albumin (HSA) schon im physiologischen Konzentrationsbereich eine Reduktion des hemmenden Potentials des AcMPAG erreicht wird. Die inhibitorische Aktivität von AcMPAG ist genau wie von MPA abhängig von dem freien, nicht an HSA gebundenen Anteil der Konzentration.
Schlagwörter: Mycophenolsäure; Inosinmonophosphatdehydrogenase; Acylglucuronid; MPA; IMPDH-II; Immunsuppression; AcMPAG
 

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