Die inhibitorische Wirkung des Acylglucuronidmetaboliten der Mycophenolsäure auf die Inosinmonophosphatdehydrogenase Typ II

Abstract

Mycophenolsäure (MPA), ein weit verbreitetes Immunsuppressivum, übt seine pharmokologische Wirkung durch unkompetitive Hemmung der Inosinmonophosphatdehydrogenase Typ II (IMPDH-II), ein Schlüsselenzym in der de novo Synthese von Purinnukleotiden aus. In vivo wird Mycophenolsäure zu einem pharmakologisch inaktiven Phenolglucuronid (MPAG) und einem pharmakologisch aktiven Acylglucuronid (AcMPAG) metabolisiert. In dieser Arbeit konnten enzymkinetische Untersuchungen über die photometrische Bestimmung der bei der Aktivität von IMPDH-II entstehenden NADH zeigen, daß AcMPAG wie MPA ein unkompetitiver Inhibitor der IMPDH-II ist, wobei das hemmende Potential ungefähr um den Faktor 6-10 über dem der MPA liegt und daß dabei durch Bindung an Albumin (HSA) schon im physiologischen Konzentrationsbereich eine Reduktion des hemmenden Potentials des AcMPAG erreicht wird. Die inhibitorische Aktivität von AcMPAG ist genau wie von MPA abhängig von dem freien, nicht an HSA gebundenen Anteil der Konzentration.