Hemmung der p38-MAP-Kinase und der Produktion von Superoxidradikalen erhöht die dehnungs-induzierte myokardiale Kraftentwicklung

Abstract

Dehnung ist eine wichtige Determinante der Myokardfunktion. Die akute rechtsventrikuläre Dehnung bzw. Dilatation sind wichtige Prädiktoren des rechtsventrikulären Herzversagens bei massiver Lungenembolie. Innerhalb von Minuten aktiviert myokardiale Dehnung die p38-MAP-Kinase, welche in isolierten Kardiomyozyten einen negativ inotropen Effekt ohne Änderung des Kalziumtransienten ausübt. In der vorliegenden Arbeit wurde daher überprüft, ob die Hemmung der p38-MAP-Kinase die kontraktile Funktion in akut gedehnten rechtsventrikulären Herzmuskelstreifen beeinflusst. Es ist bekannt, dass die p38-MAPK durch Sauerstoffradikale aktiviert wird. Wir prüften deshalb zusätzlich, ob Zugabe eines Antioxidans bei akuter Dehnung einen positiv inotropen Effekt hat. Es wurden dafür isolierte rechtsventrikuläre Trabekel aus Kaninchenherzen in Tyrodelösung bei 37 °C und 2,5 mM Kalzium mit 1 Hz stimuliert und in ungedehntenm Zustand für 30 min äquilibiriert. Nachfolgend wurden die Trabekel graduell bis zum Erreichen der Länge, bei der sie ihre maximale Kraftentwicklung zeigten (Lmax), gedehnt. Anschließend wurden sie für 30 min auf 88 % dieser Länge entdehnt. Der p38-MAPK-Hemmer SB 203580 (10 µM) oder das Antioxidans Tiron (1 mM) wurden 5 min nach Entdehnung hinzugegeben. Die rechtsventrikulären Trabekel wurden dann akut auf 98 % der Länge von Lmax (L98) oder 108 % der Länge bei Lmax (L108), also submaximale und supramaximale Länge gedehnt. Die isometrischen Kontraktionen wurden für 3 h gemessen. Die Dehnung auf L98 erhöhte die entwickelte Kraft. Dieser Kraftanstieg war bei Behandlung mit SB 203580 ausgeprägter. Dehnung auf L108 erhöhte die entwickelte Kraft kurzzeitig auf fast das Doppelte des Wertes bei Lmax, dann folgte hingegen ein progressiver Abfall der entwickelten Kraft über das verbleibende Beobachtungsintervall. SB 203580 verminderte signifikant diesen Funktionsverlust. Auch Vorbehandlung mit einem weiteren p38-MAPK-Hemmer (SB 202190) oder dem Antioxidans Tiron zeigten ähnliche Ergebnisse. Somit zeigt die vorliegende Arbeit, dass akute physiologische und supraphysiologische Dehnung im Zeitverlauf negativ inotrope Signalkaskaden aktivieren, in denen die p38-MAPK und Sauerstoffradikale eine zentrale Rolle spielen. Die Aktivierung der p38-MAPK könnte ein entscheidender Schritt beim akuten druck -und dehnungsinduzierten Rechtsherzversagen sein.