Darmschädigung durch Photonen-Strahlung nach Einzeitbestrahlung der Leber

Abstract

Ionisierende Strahlen werden routinemäßig in der Behandlung von malignen Tumoren des Oberbauches, des Rektums, der Prostata und der weiblichen Geschlechtsorgane verwendet. Häufige Nebenwirkungen dieser Bestrahlung zeigen sich mit sowohl frühen, als auch späten Veränderungen im Gastrointestinaltrakt. Vorherige Studien, die die Strahlenenteropathie untersuchten, konzentrierten ihr Interesse auf direkte Strahlenschäden am Darm, die durch eine Ganzkörperbestrahlung oder Bestrahlung von chirurgisch exkorporierten Darm auftraten. Bisher bestehen keine Modelle bei denen der Darm direkter und indirekter Strahlenwirkung nach Radiatio eines parenchymatösen Organes ausgesetzt ist. Wir entwickelten ein Modell bei dem die Leber des Versuchstieres Ratte im Fokus der Bestrahlung liegt. Mit einer Einzeldosis von 25 Gy wurde nach Erstellung eines Planungs- Computertomogramms die Leber perkutan bestrahlt. Die Ratten wurden 0 h (Kontrolle), 1 h, 6 h, 24 h, 96 h, 1,5 Monate und 3 Monate nach Bestrahlung getötet und seziert. Das Duodenum wurde vom Jejunum separiert. Das Colon wurde am Rektum abgesetzt und am Ileocoecalpol vom Ileum getrennt und dieses am Treitz schen Band vom Jejunum differenziert. Anschließend wurden die Gewebeproben gewaschen, eröffnet, in flüssigem Stickstoff oder einer Formalinlösung fixiert und gelagert, bis sie für die Versuche RT-PCR, DNA-Gelelektrophorese, Western Blot, Histologie und Immunhistologie aufgearbeitet wurden. Mit Hilfe der Versuche ließ sich zeigen, dass im Duodenum und Jejunum direkt nach Bestrahlung Epithelzellschäden auftreten. 6 h nach Bestrahlung erscheint die Zotten-Architekur unterbrochen. Nach 24 h finden sich in den proximalen Dünndarmabschnitten vermehrt Immunzellen an der Basis der Krypten. Parallel hierzu treten erhöhte Expressionen von Chemokinen, Adhäsionsmolekülen und Faktoren der Angiogenese auf. Insgesamt erreicht das Duodenum und Jejunum eine fast vollständige Regeneration der Krypten-Zotten-Achse nach Ablauf von 3 Monaten. Im Ileum kommt es direkt nach Bestrahlung zu einer ödematösen Aufwerfung der Zotten. Bereits 6 h nach Radiatio erscheint das Gewebe des Ileums komplett destruiert. Denudierte Zotten und ein Untergang der Kryptenzelllinie mit ersatzweisem Auftreten von Vakuolen prägen das Gewebe. In der Lamina propria treten nur noch vereinzelte Blutgefäße auf, während eine vermehrte Kollagenablagerung auffällig ist. Innerhalb der 3 Monate kann im Ileum, histologisch betrachtet, keine komplette Regeneration erreicht werden. Diese fortbestehende Schädigung des Ileums geht mit einer Hochregulation von proapoptotischen Enzymen und nach 24 h mit nekrotischen Zellveränderungen einher. Auffällig ist, dass im Ileum initial die höchste Zahl von Immunzellen detektiert werden kann. Im Verlauf werden diese Zellen jedoch in das Lumen abgeschilfert oder gehen selbst in Apoptose über. Durch den Untergang der Blutgefäße kommt es zu einer reduzierten Einwanderung von Immunzellen, so dass diese bei den Reparaturmechanismen des Gewebes nicht unterstützend wirken können. Im Colon finden sich während es gesamten Untersuchungszeitraumes nur moderate Veränderungen als Folge der Leberbestrahlung. Hier kommt es nach 3 Monaten zu einer kompletten Restitution. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der obere und untere Dünndarm sehr unterschiedlich auf die Bestrahlung der Leber reagiert. Während das Duodenum und Jejunum zwar unmittelbar nach Bestrahlung eine akute Schädigung des Gewebes zeigen, ist entgegen unserer Erwartung das außerhalb des Bestrahlungsfeldes liegende Ileum am stärksten betroffen. Seine Reparaturmechanismen sind nicht ausreichend, um die ausgeprägte Destruktion des Gewebes zu verhindern. Diese Tatsache muss in der klinischen Anwendung von Strahlen berücksichtigt werden, um strahleninduzierte Spätschäden am Dünndarm besser kontrollieren zu können.