FLK50-Score zur Vorhersage des Lungenkrebsrisikos bis-50jähriger Probanden. Eine methodische Arbeit auf Basis einer Familienstudie
FLK50-SCORE TO PREDICT THE LUNG CANCER RISK IN PROBANDS UP TO 50 YEARS IN AGE. A METHODOLOGICAL PAPER BASED ON A FAMILY STUDY
by Gundula Gerlach
Date of Examination:2012-02-08
Date of issue:2012-01-26
Advisor:Prof. Dr. Heike Bickeböller
Referee:Prof. Dr. Heike Bickeböller
Referee:PD Dr. Sebastian Straube
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Size:916.Kb
Format:PDF
Description:Dissertation
Abstract
English
Lung cancer is one of the most common causes of death in Germany. Since the prognosis remains poor, its prevention is of particular significance. Persons at high risk profit most from secondary preventive measures. Although the population of young patients (up to 50 years old) seems to be growing, it has hardly been described so far. A special risk score has not been published to date. From 1999 to June 2006, 657 young German and Austrian lung cancer patients (index probands) and their 1654 healthy half siblings, siblings, and partners (control group) took part in the LUCY Study (modelling sample ModS). Their data were used to analyse their specific risk profile. The results are discussed in detail and contain initial suggestions for primary prevention. The age structures of both the case (≤ 50 years old) and control groups (all ages) were similar. Any potential influence as a result of proband relationship was corrected with conditioned logistic regression. Subsequent validation of the Liverpool Lung Project (LLP-) Score, published in 2008 without age limits, revealed that only around 2/3 of the ModS-probands were predicted correctly as high respectively low risk persons (AUC: 0.65; 95 %-CI: 0.62-0.67) by the LLP-Score. Given the relatively low predictive value of this score, the FLK50-Risk-Model was subsequently developed using multiple logistic regression. Only probands up to 50 years old were included (657 cases and 1229 controls) to improve the reliability of risk estimation. This FLK50-Score was validated with the data of another 168 cases and 288 (age limited) controls that were recruited (comparable) for the LUCY Study from 2006 until 2009 (validating sample ValS). 4/5 of the ValS-probands were predicted correctly as high respectively low risk persons (AUC: 0.81; 95 %-CI: 0.77-0.86). In addition to the incidence, dependent on age and sex, the cumulative tobacco dose in pack years and prior pulmonological disease (chronic bronchitis, asthma, pneumonia) are also risk factors considered when determining the FLK50-Score. It is a basic score that may be expanded by adding, for example, risk modulating gene polymorphisms, as soon as they may be analysed in a dimension necessary for their practical use provided that this increases its predictive power verifiably. Furthermore, it may be expanded by a risk factor family history of lung cancer (comparable to LLP-Score), the risk potential of which needs to be determined using non-relative probands data. However, the individual risks and the cutoffs separating the high and low risk groups were so low (because of the probands young age), that follow-up screening without side effects of high risk individuals is highly recommended. On the grounds of the probands relationship, application of the FLK50-Score to non-related people has to be verified first by using the data of non-related probands.
Keywords: FLK50-Score; risk score; lung cancer; bronchial carcinoma; up to 50 years in age; logistic regression; risk factors; prevention; high risk persons; low risk persons; family study
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Bronchialkarzinome gehören zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland. Da ihre Prognose bei Diagnose nach wie vor oft schlecht ist, kommt der Prävention ein besonderer Stellenwert zu. Von sekundärpräventiven Maßnahmen profitieren vor allem Hochrisikopersonen. Die Gruppe der bis-50jährigen Betroffenen, die zuzunehmen scheint, ist noch wenig beschrieben. Ein spezieller Risikoscore wurde bis dato noch nicht publiziert. Anhand der Daten von 657 erkrankten, bis-50jährigen Indexprobanden (IP) und ihrer 1654 nicht betroffenen Halb-, Geschwister und Partner, die von 1999 bis Juni 2006 in Deutschland und Österreich für die LUCY-Studie rekrutiert wurden (Modellierungsstichprobe ModS), wurde zunächst ihr besonderes Risikoprofil untersucht. Die ausführlich besprochenen Ergebnisse enthalten auch erste Anregungen zur Primärprävention. Die Altersstrukturen der IP (≤ 50 J.) und Kontrollen (jeden Alters) waren einander vergleichbar. Mittels konditionierter logistischer Regression wurde nach eventuellen, verwandtschaftlich bedingten Einflüssen korrigiert. Die anschließende Validierung des 2008 vom Liverpool Lung Project (LLP) ohne Altersbeschränkung publizierten Risikoscores zeigte, dass durch ihn nur etwa 2/3 der jungen ModS-Probanden richtig als Niedrig- oder Hochrisikoperson erkannt wurden (AUC: 0,65; 95 %-KI: 0,62-0,67). Wegen dieses relativ niedrigen Vorhersagewerts dieses Scores wurde mittels logistischer Regression das FLK50-Risikomodell ausgearbeitet, wofür aus Gründen einer seriösen Risikoschätzbarkeit exklusiv bis-50jährige Kontrollen (n=1229) herangezogen wurden. Seine unabhängige Validierung erfolgte mit 168 erkrankten IP und ihren 288 ebenfalls bis-50jährigen, nicht betroffenen Halb-, Geschwistern und Partnern, die von 2006 bis 2009 rekrutiert wurden (Validierungsstichprobe ValS). Dabei zeigte sich, dass durch den FLK50-Score 4/5 der Teilnehmer richtig als Niedrig- bzw. Hochrisikoperson identifiziert werden konnten (AUC: 0,81; 95%-KI: 0,77-0,86). In den FLK50-Score gingen alters- und geschlechtsabhängige Inzidenz, kumulative Tabakdosis in Packyears und pneumonologische Vorerkrankungen (chronische Bronchitis, Asthma bronchiale, Pneumonie) ein. Er ist ein Basisscore, der z. B. um risikomodulierende Genpolymorphismen erweitert werden kann, sobald diese in einem für seine praktische Anwendbarkeit erforderlichen Umfang analysiert werden können, sofern dadurch seine Vorhersagekraft nachweislich verbessert wird. Oder er könnte um eine familiäre Prädisposition (analog dem LLP-Score) ergänzt werden, deren Risikopotential jedoch nur an einem nicht-verwandten Kollektiv ermittelt werden kann. Die individuellen Risiken und die Cutoffs, die Hoch- und Niedrigrisikopersonen trennten, waren aufgrund des jungen Alters der Teilnehmer so niedrig, dass sie nur ein nebenwirkungsfreies Screening rechtfertigen würden. Aufgrund der verwandtschaftlichen Abhängigkeit der Probanden muss die Anwendbarkeit des FLK50-Scores auf Nicht-Verwandte in einem ebensolchen Kollektiv erst überprüft werden.
Schlagwörter: FLK50-Score; Risikoscore; Lungenkrebs; Bronchialkarzinom; bis-50Jährige; logistische Regression; Risikofaktoren; Prävention; Hochrisikopersonen; Niedrigrisikopersonen; Familienstudie