Untersuchungen zur Rekrutierung myeloischer Zellen in einem Tiermodell der Alzheimerschen Erkrankung

Abstract

Reaktive myeloische Zellen im zentralen Nervensystem (ZNS) sind ein zentrales Element in der Pathologie des Morbus Alzheimer, doch die Rolle dieser myeloischen Zellen für die Pathogenese wird derzeit kontrovers diskutiert. Aufgrund ihres Aktivierungszustandes können sie zur neuronalen Toxizität beitragen. Es sind jedoch auch Reparaturfunktionen sowie Aβ-Phagozytose für diese Zellpopulationen beschrieben worden. Die Ursache der funktionellen Divergenz kann darin bestehen, dass sich die myeloischen Zellen des ZNS aus vermutlich zwei Populationen zusammensetzen: den residenten ZNS-spezifischen Mikroglia und den unter pathologischen Bedingungen ins ZNS rekrutierten, myeloischen Knochenmarkszellen. Daher ist die Erforschung der myeloischen Zellen beim Morbus Alzheimer und die Bedingungen, die die Rekrutierung ins Gehirn ermöglichen, entscheidend im Hinblick auf eine mögliche therapeutische Anwendung in Form einer zellulären Immuntherapie. In der vorliegenden Arbeit konnten durch Knochenmarkstransplantationsexperimente mit CCR2-defizientem Knochenmark die inflammatorischen Monozyten (Ly-6Chi CCR2+) erstmals als Vorläuferpopulation der ins ZNS rekrutierten myeloischen Zellen in APPswe/PS1-Tieren identifiziert werden. Allerdings gelangten diese mononukleären Phagozyten nicht physiologischerweise ins Gehirn, sondern nur nach vorheriger, zur Herstellung der Knochenmarkschimären nötigen, Bestrahlung. Die Alzheimerpathologie war damit allein nicht ausreichend, um die Migration von Zellen aus dem Blut ins Gehirn zu ermöglichen. Zwischen den Amyloidplaques und den mononukleären Phagozyten wurde nur eine schwache Assoziation beobachtet und es konnte gezeigt werden, dass die Anwesenheit dieser Zellen im APPswe/PS1-Gehirn den Aβ-Gehalt nicht kritisch beeinflusst. Dahingegen wurden erstmals weitreichende Langzeitfolgen der Bestrahlung auf das Gehirnmilieu festgestellt, was sich in einem veränderten Zyto- und Chemokinprofil, einer Reduktion der residenten Mikrogliaanzahl sowie einer morphologischen Veränderung der Mikroglia äußerte. Im Rahmen dieser Veränderungen wurde eine Reduktion des unlöslichen Aβ festgestellt.Die Ergebnisse verdeutlichen, dass nur inflammatorische Monozyten die peripheren Vorläuferzellen darstellen, die während einer ZNS-Pathologie ins Gehirn migrieren können. Allerdings sind die durch den Morbus Alzheimer hervorgerufenen pathologischen Veränderungen allein nicht ausreichend, um die Rekrutierung von myeloischen Knochenmarkszellen ins erkrankte ZNS zu bewirken. Aufgrund dieser Daten erscheint eine zelluläre Immuntherapie daher nur mit dem Transfer von inflammatorischen Monozyten und einer vorhergehenden Öffnung der Bluthirnschranke möglich zu sein. Des Weiteren belegen die vorliegenden Daten, dass die entsprechende Regulierung des Aktivierungsmusters entscheidend für die Aβ-Degradation der myeloischen Zellen im Gehirn ist.