L-FABP und H-FABP als neue prognostische Biomarker für den Beginn einer Nierenersatztherapie im Falle eines akuten Nierenversagens

Abstract

Das akute Nierenversagen hat eine große Bedeutung in der modernen Medizin. Schon sehr viele Studien konnten zeigen, dass das ANV ein unabhängiger Risikofaktor für die Sterblichkeit und die Entwicklung eines ANVs bei intensivpflichtigen Patienten mit einem Anstieg der Mortalität assoziiert ist. Trotz der Wichtigkeit des ANVs gab es eine lange Zeit keinen Konsens über die diagnostischen Kriterien oder klinische Definition, was zu beinahe 35 verschiedenen Definitionen in der medizinischen Literatur führte, was die Erforschung dieser Erkrankung erschwerte. Obwohl sich das Management zur Therapie des akuten Nierenversagens mit den Möglichkeiten der modernen Methoden der NET verändert hat, haben diese Veränderungen nicht dazu beigetragen, das Outcome der Patienten nachhaltig zu verändern. Dies mag daran liegen, dass trotz etablierter Indikationskriterien der optimale Zeitpunkt für den Beginn einer NET nach heutigem Stand der Wissenschaft nicht bekannt, und mit dem Serum-Kreatinin ein Marker vorhanden ist, welcher sich nicht für eine Früherkennung eignet. Ziel dieser prospektiv klinisch-experimentellen Studie war es, neue Möglichkeiten aufzudecken, den Zeitpunkt einer NET bei akutem Nierenversagen weiter zu optimieren. Diesbezüglich wurden Patienten mit einem ANV, je nachdem ob sie dialysepflichtig wurden oder nicht, in die Gruppen D (Dialyse) und ND (Nicht-Dialyse) eingeteilt, welche in Folge dieser Arbeit miteinander verglichen wurden. Es wurden bei der Ausführung des Projektes zwei unterschiedliche Strategien verfolgt. Auf der einen Seite wurde versucht, durch bereits in der Klinik etablierte Messparameter von Patientenblut und urin einen Algorithmus zu berechnen, der bei der Entscheidungsfindung, ob bei einem aufgetretenen akuten Nierenversagen dialysiert werden muss oder nicht, helfen sollte. Auf der anderen Seite wurde auf Basis der 2D-Gel-Elektrophorese und Massenspektrometrie nach Optimierung der Fällungsmethodik eine proteomische Urinanalytik betrieben, um einen Biomarker zu finden, welcher die Früherkennung eines dialysepflichtigen akuten Nierenversagens ermöglicht. Als Ergebnis der Forschungsarbeit konnte nach Prozessoptimierung einerseits unter anderem ein Algorithmus gefunden werden, welcher mit einer AUC von 88 %, einer Sensitivität von 77 % und Spezifität von 82 % bei einem Grenzwert von 0,48 Patienten in die richtige Gruppe einteilte. Andererseits konnten Exkretionsunterschiede für zwei Arten des fettsäurebindenden Proteins (Fatty Acid Binding Protein) gefunden werden. Diese waren das liver-fatty acid binding protein (L-FABP; FABP1), welches einen Regulationsunterschied von der ND- auf die D-Gruppe von 6,490 (p = 0,001) zeigte, sowie das heart-fatty acid binding protein (H-FABP; FABP3), das eine signifikante Heraufregulation von der ND-Gruppe auf die D-Gruppe von 5,076 (p = 0,05) erkennen ließ. In unabhängigen Experimenten wurde via Dot Blot der Exkretionsunterschied dieser beiden lipidbindenden Proteine bestätigt. Bislang wurden neun verschiedene FABPs mit gewebsspezifischer Verteilung identifiziert, benannt nach dem Gewebe, in dem sie das erste Mal identifiziert worden sind. Bereits bekannt ist, dass L-FABPs eine Schlüsselrolle im Transport von Fettsäuren spielen und ebenfalls in die Regulation der Genexpression und Zelldifferenzierung involviert sind. H-FABP ist ein zytoplasmatisches Protein, welches hauptsächlich gehäuft in Kardiomyozyten vorkommt, und hier ebenfalls in Aufnahme, Transport und Metabolismus von Fettsäuren involviert ist. Sowohl durch die fettsäurebindenden Proteine L- und H-FABP als auch durch den in dieser Arbeit beschriebenen Algorithmus kann eine Dialyseindikation für Patienten mit einem ANV gestellt werden. Weitere prospektive Studien müssen folgen, um diese Ergebnisse besser zu verifizieren.