Therapie der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis mit Mitoxantron - Vergleichende Analyse von C57BL/6J- mit Abcg2-knock-out-Mäusen

Abstract

Die Multiple Sklerose (MS) stellt die häufigste neurologische Erkrankung des jungen Erwachsenenalters dar. Sie ist eine komplexe Erkrankung mit größtenteils unklarer Ätiologie und keinen kurativen Behandlungsansätzen. Anhand von Studien in der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), welches ein Tiermodell für die MS darstellt, gelingt die Beschreibung sowohl pathogenetischer Mechanismen als auch die Etablierung medikamentöser Strategien in der MS-Erkrankung. In diesem Kontext entsteht die Etablierung der Mitoxantron (MTX)-Therapie zur Eskalationsbehandlung von schweren MS-Verläufen. Das immunsuppressive MTX zeigt eine ausgeprägte Kardiotoxizität, welche zur Festlegung einer kumulativen MTX-Gesamtdosis von 100-140 mg/m2 führte. Die zelluläre Elimination des MTX erfolgt anhand von verschiedenen multi-drug-resistance (MDR)-Transportern. Aufgrund von single-nucleotide-polymorphisms (SNP s), welche in der Bevölkerung mit signifikanter Häufung beschrieben werden können, variieren die Expressions-/Funktionsmuster der MDR-Transporter Interindividuell. Anhand von in-vivo Versuchen mit Abc-g2-knock-out (-/-) Mäusen sollte die Bedeutung von SNP s für den EAE-Krankheitsverlauf unter MTX-Therapie evaluiert werden. Der Abc-g2-Transporter besitzt als MDR-Transporter einen großen Stellenwert im zellulären Efflux von MTX. Vergleichende Experimente zwischen C57BL/6J-Wildtypmäusen und Abc-g2 -/- Mäusen ergeben wesentlich mildere EAE-Krankheitsverläufe in Abc-g2 -/- Mäusen, vergleicht man diese mit den Verläufen der Wildtypmäuse. Die Zellzahlen von T-/B-Lymphozyten und Makrophagen im ZNS sind in den Abc-g2 -/- Tieren tendenziell niedriger als in den Wildtyptieren, ausserdem zeigen die Abc-g2 -/- Mäuse eine signifikante Reduktion der Demyelinisierungsraten in den Rückenmärkern im Vergleich zur Kontrollgruppe. Aufgrund der ausgeprägten Genvarianzen als auch der Allelfrequenzen in den humanen-MDR-Transportern sollten individualisierte MTX-Therapien, welche wiederum in Abhängigkeit von Genotypisierungen in den MDR-Transporter-Genen etabliert werden, in naher Zukunft ein richtungweisendes Tool in der MTX-Therapie von MS-Patienten darstellen.