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Expression von Lymphotaktin (XCL1) bei der Wegener'schen Granulomatose

dc.contributor.advisorBlaschke, Sabine Prof. Dr.de
dc.contributor.authorBrandt, Philipde
dc.date.accessioned2012-04-16T17:27:27Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:48Zde
dc.date.issued2012-03-27de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B320-8de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-1202
dc.description.abstractZIELSETZUNG: Bei den primär systemischen Vaskulitiden/Vaskulitis-Syndromen, wie beispielsweise der Wegener schen Granulomatose (WG), tritt in bis zu 20% der Fälle aufgrund einer rapid progredienten Glomerulonephritis (RPGN) eine terminale Niereninsuffizienz auf. Histopathologisch ist der Befall der Niere durch die Ausbildung von granulomatösen Läsionen mit deutlicher Infiltration von polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PNG) und T-Lymphozyten charakterisiert. Die Mechanismen, welche zur T-Zell-Aktivierung und -Infiltration führen, sind bislang ungeklärt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Expression und Funktion von Lymphotaktin (XCL1), einem C-Klasse-Chemokin, in der Pathogenese der Wegener schen Granulomatose untersucht.METHODEN: Serumproben und mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC) wurden von je 16 WG-Patienten und 16 nach Alter und Geschlecht vergleichbaren gesunden Probanden gewonnen. Die XCL1-Serumkonzentrationen wurden mit Hilfe eines ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) bestimmt. Expression der Aktivierungsmarker CD25, CD69 und HLA-DR und der Immunphänotyp von XCL1⁺-T-Zellen wurden mittels Durchflusszytometrie untersucht. Darüber hinaus wurden Nierenbiopsien von fünf WG-Patienten mit immunhistochemischer Doppelmarkierung für XCL1 und die Zelloberflächenantigene CD4, CD8 und CD68 analysiert. Gewebeproben mit benigner Nephrosklerose dienten als Kontrolle. Um die funktionelle Rolle von XCL1 zu untersuchen, wurden polymorphkernige neutrophile Granulozyten (PNG) in vitro mit Lymphotaktin stimuliert und anschließend bezüglich ihrer Interleukin-8-Produktion mit unstimulierten Kontrollen verglichen.ERGEBNISSE: Die Serumkonzentrationen von XCL1 unterschieden sich zwischen WG-Patienten und gesunden Kontrollprobanden nicht signifikant (p=0.5). Durchflusszytometrische Untersuchungen zeigten, dass im Vergleich zu den Kontrollen ein signifikant höherer Anteil der CD4⁺- und CD8⁺-T-Lymphozyten von WG-Patienten eine Koexpression der Aktivierungsmarker CD25, CD69 und HLA-DR aufwies (p<0.05). Weiterhin konnte XCL1 hauptsächlich in den CD4⁺CD28⁻- und CD8⁺CD28⁻-T-Lymphozyten von WG-Patienten detektiert werden. Die Untersuchung der Nierenbiopsien zeigte eine XCL1- Expression in interstitiellen CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen bei WG-assoziierter RPGN, in CD68⁺ Monozyten/Makrophagen hingegen nicht. Die in-vitro-Stimulation der PNG mit XCL1 führte zu einem signifikanten, zeit- und dosisabhängigen Anstieg der IL-8-Produktion.SCHLUSSFOLGERUNG: Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass das C-Klasse-Chemokin Lymphotaktin in Fällen von Wegener scher Granulomatose mit Nierenbeteiligung hauptsächlich in CD4⁺- und CD8⁺-T-Lymphozyten produziert wird. Unter Berücksichtigung der bekannten Funktion von XCL1 als lymphozytenspezifisches Chemoattraktans, könnte XCL1 eine Schlüsselrolle bei der Modulation der T-Zell-Rekrutierung bei WG-assoziierter rapid progressiver Glomerulonephritis spielen. Darüber hinaus lassen die vorgenommenen Funktionsuntersuchungen vermuten, dass XCL1 die vaskuläre Entzündung durch die Induktion vermehrter IL-8-Produktion in polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten unterstützen könnte.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleExpression von Lymphotaktin (XCL1) bei der Wegener'schen Granulomatosede
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedExpression of Lymphotaktin (XCL1) in Wegener's Granulomatosisde
dc.contributor.refereeBlaschke, Sabine Prof. Dr.de
dc.date.examination2012-04-18de
dc.subject.dnb610 Medizin, Gesundheitde
dc.description.abstractengOBJECTIVE: In Wegener's granulomatosis (WG), vasculitic lesions are characterized by prominent infiltration of polymorphonuclear neutrophils (PMN) and T cells, but underlying pathogenic mechanisms remain to be defined. We analyzed the expression and functional role of the C-class chemokine lymphotactin, XCL1, in WG.METHODS: Sera and peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were obtained from 16 patients with WG and healthy controls. Serum XCL1 concentrations were measured by ELISA. PBMC were subjected to flow cytometry for activation markers and immunophenotype of XCL1+ T cells. Renal biopsies were analyzed by double-label immunohistochemistry. In vitro stimulation of PMN with XCL1 was performed to study its function.RESULTS: Flow cytometry demonstrated coexpression of the activation markers CD25, CD69, and HLA-DR in a significantly higher proportion of T cells in WG patients in comparison to controls. XCL1 was found to be mainly expressed in CD4+CD28- T cells in WG patients. In renal biopsies, the presence of XCL1 was only detected within interstitial CD4+ and CD8+ T cells. Functional studies demonstrated a significant enhancement of IL-8 production in isolated PMN after in vitro stimulation with XCL1. There were no significant differences in XCL1 serum concentrations between WG patients and controls (p = 0.88).CONCLUSION: Our data indicated increased expression of XCL1 in CD4+ and CD8+ T cells in WG. Considering its function as a lymphocyte-specific chemoattractant, XCL1 might be a key modulator of T cell recruitment in WG. Functional studies further suggest that XCL1 may support vascular inflammation by induction of release of interleukin 8 in PMN.de
dc.contributor.coRefereeOppermann, Martin Prof. Dr.de
dc.contributor.thirdRefereeCrozier, Thomas Prof. Dr. Dr.de
dc.subject.topicMedicinede
dc.subject.gerLymphotaktinde
dc.subject.gerXCL1de
dc.subject.gerWegener'sche Granulomatosede
dc.subject.gerMorbus Wegenerde
dc.subject.gerChemokinede
dc.subject.gerVasculitisde
dc.subject.gerT-Lymphozytende
dc.subject.gerT-Zellende
dc.subject.gerCD4de
dc.subject.gerCD8;de
dc.subject.engLymphotaktinde
dc.subject.engXCL1de
dc.subject.engWegener's Granulomatosisde
dc.subject.engWegener's Diseasede
dc.subject.engMorbus Wegenerde
dc.subject.engchemokinede
dc.subject.engvasculitisde
dc.subject.engT-Lymphocytsde
dc.subject.engT-cellsde
dc.subject.engCD4de
dc.subject.engCD8;de
dc.subject.bk44.61 Innere Medizinde
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3448-8de
dc.identifier.purlwebdoc-3448de
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullMED 418 Nephrologiede
dc.identifier.ppn72010369Xde


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