Modelling chemical signalling cascades as stochastic reaction diffusion systems

Abstract

Das Hauptanliegen dieser Arbeit liegt in der Entwicklung und Anwendung von Methoden zur Analyse stochastischer Effekte in räumlich ausgedehnten biochemischen Signal-Transduktions-Kaskaden. Als Grundlage einer stochastischen Beschreibung solcher Systeme dient die chemische Master Gleichung. Ihre Darstellung durch Pfadintegrale ermöglicht die präsise Ableitung chemischer Raten Gleichungen aus der stochastischen Dynamik. An Hand dieser Methode wird gezeigt, dass chemisches Rauschen unerwartete Folgen haben kann und zum Beispiel zur Verbesserung eines Signals führen kann. Wenn man die chemische Mastergleichung um eine Beschreibung der Diffusion erweitert, so dient sie als Grundlage für numerische Monte Carlo Simulationen. Der Vergleich verschiedener Monte Carlo Algorithmen zeigt, dass der relativ unbekannte Logarithmische Klassen Algorithmus am effizientesten ist. Wir kombinieren diesen stochastischen Algorithmus mit zwei verschiedenen Methoden zur Darstellung räumlicher Strukturen. Die resultierenden Transformed Grid und Finite Volume Monte Carlo Methoden ermöglichen die Simulation beliebiger Reaktions Diffusions Systeme in beliebigen Geometrien. Die entwickelten Algorithmen werden in zwei verschiedenen Projekten benutzt. Im ersten Projekt wird untersucht, in wiefern chemische Fronten zuverlässig ein Signal über große Distanzen propagieren können, wenn man chemisches und räumliches Rauschen berücksichtigt. Als Beispiel betrachten wir ein bistabiles Modell zur lateralen Ausbreitung der Phosphorylierung von Epidermal Growth Factor (EGF) Rezeptoren. Dieses System besitzt zwei stabile, stationäre Zustände A und B, in denen entweder ein verschwindend kleiner Anteil oder fast alle Rezeptoren phosphoryliert sind. Chemisches Rauschen kann zu einem spontanen Umschalten von Zustand A in den Zustand B führen, wobei sich die Phosphorylierung als fortlaufende Wellenfront ausbreitet. Dies geschieht auch dann mit konstanter Geschwindigkeit, wenn Teile des Mediums durch Hindernisse überdeckt sind. Bei biologisch realistischen Hindernisdichten rauht die Front auf während sie durch das Medium propagiert. Dies macht eine zeitlich genaue Signalübertragung nahezu unmöglich. - In einem zweiten Projekt wurden die Monte Carlo Methoden benutzt, um ein minimales, generisches Modell für das Gradient Sensing in Dictyostelium discoideum zu analysieren. Es zeigt sich, dass unser Modell bei konstanten Stimuli perfekt adpatiert und lineare Stimulus Gradienten intrazellulär abbildet.