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Molecular mechanisms of the human pathogen Candida glabrata involved in the interaction with the host

dc.contributor.advisorGroß, Uwe Prof. Dr.de
dc.contributor.authorSchmidt, Piade
dc.date.accessioned2008-01-11T06:48:53Zde
dc.date.accessioned2013-01-18T14:23:41Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:18Zde
dc.date.issued2008-01-11de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B374-Ade
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-3195
dc.description.abstractNeben oberflächlichen Infektionen der Haut und Schleimhaut, kann Candida glabrata auch lebensbedrohliche systemische Candidosen verursachen. Heutzutage ist C. glabrata der zweithäufigste Erreger der humanen Candidose und isolierte Krankheitserreger sind häufig Fluconazol resistent, was eine erfolgreiche Behandlung der Infektionen erschwert. C. glabrata besiedelt verschiedene Nischen im menschlichen Körper (die Haut, orale und vaginale Mukosa oder das Blut) und muss daher sehr schnell und effektiv auf sich verändernde Umweltbedingungen reagieren. Hier spielt die Zellwand eine besondere Rolle, sowohl in Bezug auf die Wirt-Pathogen-Interaktion als auch die Wahrnehmung von Umweltreizen. Trotz der immensen medizinischen Bedeutung von C. glabrata, ist bislang wenig über molekulare Mechanismen der Pathogenität bekannt. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Funktion des höchst abundanten Zellwandproteins Cwp1.1p und seiner Proteinfamilie, sowie die Veränderungen der Proteinexpression von C. glabrata in Abhängigkeit vom umgebenden pH Wert. Wir identifizierten Cwp1.1p als einen wesentlichen strukturellen Bestandteil der Zellwand von C. glabrata, welcher den Pilz vor lytischen Enzymen, wie beispielsweise β-1,3-Glukanase, schützt. Die Deletion aller drei CWP1 Gene führte zu einem verminderten Wachstum der Mutanten bei alkalischem pH Wert und deutlichen strukturellen Veränderungen in der Zellwand, was durch eine erhöhte Calcofluor Weiß Sensibilität angedeutet wird. Diese Veränderungen verringerten außerdem die Fähigkeit des Pilzes an epithelialen Zellen zu adhärieren. Die Anzucht von C. glabrata in Medien verschiedener pH Werte, induzierte umfassende Veränderungen in der Proteinexpression. Enzyme des Glukosekatabolismus und des Zitratzyklus waren im sauren Milieu deutlich stärker exprimiert als im alkalischen. Dies deutet darauf hin, dass bei niedrigem extrazellulären pH Wert eine erhöhte metabolische Aktivität nötig ist, um die intrazelluläre Redoxhomöostase zu gewährleisten. Unter alkalischen Wachstumsbedingungen beobachteten wir eine Verstärkung des Proteinkatabolismus und gleichzeitige Verminderung der Proteinbiosynthese, was auf eine Verschiebung des Proteinmetabolimus zur Nutzung von Reserven hindeutet. Daher scheint C. glabrata ein saures pH Milieu einem alkalischen vorzuziehen. Diese These wird weiter unterstützt durch die verstärkte Expression von Stressproteinen bei alkalischem pH, was im Gegensatz zur Situation bei C. albicans steht. Die vorliegende Arbeit beschreibt die erstmalige proteomische Untersuchung der pH-Antwort von C. glabrata und charakterisiert die wichtige Funktion von strukturellen Zellwandproteinen, der Cwp1p Familie, in der Zellwandarchitektur dieser humanpathogenen Hefe.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isoengde
dc.rights.urihttp://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.htmlde
dc.titleMolecular mechanisms of the human pathogen <i>Candida glabrata</i> involved in the interaction with the hostde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedMolekulare Mechanismen des humanen Krankheitserregers <i>Candida glabrata</i> welche in der Interaktion mit dem Wirt involviert sindde
dc.contributor.refereeFischer von Mollard, Gabriele Prof. Dr.de
dc.date.examination2007-11-29de
dc.subject.dnb570 Biowissenschaftende
dc.subject.dnbBiologiede
dc.description.abstractengBesides superficial skin and vaginal infections Candida glabrata causes life threatening disseminated candidiasis. C. glabrata is now the second most common cause of systemic Candidiasis in humans and isolated strains show a high rate of Fluconazole resistance, which aggravates successful treatment. C. glabrata occupies a variety of niches in its human host (skin, vaginal mucosa, blood) and must therefore respond and adapt effectively to different environmental conditions. The cell wall is of utmost importance as it is the front line in respect to host pathogen interaction as well as the recognition of environmental clues. Despite the immense medical importance of C. glabrata, data on molecular mechanisms of pathogenicity are still rare. In the present study we have investigated the function of one of the most abundant GPI-anchored cell wall proteins of C. glabrata (Cwp1.1p) and its protein family as well as the proteomic changes which occur upon exposition to different environmental pH values. We found Cwp1.1p to be a major structural component of the C. glabrata cell wall, which mediates protection of the fungus from cell wall degrading enzymes such as β-1,3-glucanase. Deletion of all three CWP1 genes resulted in reduced growth at alkaline pH and remarkable structural changes in the cell wall, as indicated by enhanced sensitivity towards calcofluor white. These changes also reduced the fungus ability to adhere to epithelial cells. The exposure of C. glabrata to changing ambient pH induced copious alterations in protein expression. We found enzymes of glucose catabolism and the TCA cycle to be expressed at much higher levels at acidic than at alkaline pH, indicating that higher metabolic activity might be needed for intracellular pH homeostasis in acidic environments. At alkaline conditions protein catabolism was induced while protein synthesis was significantly downregulated, thereby shifting protein metabolism to the usage of reserves. Thus, C. glabrata seems to perceive acidic pH as less stressful. This suggestion was further supported by the observed induction of stress response proteins at alkaline pH and contrasts with the human pathogen C. albicans. In this study we performed the first systematic proteomic analysis of the global pH response of C. glabrata and characterized the important function of structural cell wall proteins, namely Cwp1p, in the cell wall of this pathogenic yeast.de
dc.contributor.coRefereeMösch, Hans-Ulrich Prof. Dr.de
dc.subject.topicMolecular Biology & Neurosciences Programde
dc.subject.gerCandidade
dc.subject.gerfungal infectionsde
dc.subject.gercell wallde
dc.subject.gercell wall proteinsde
dc.subject.engCandidade
dc.subject.engPilzinfektionende
dc.subject.engZellwandde
dc.subject.engZellwandproteinede
dc.subject.bk42.13de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1670-0de
dc.identifier.purlwebdoc-1670de
dc.affiliation.instituteGöttinger Graduiertenschule für Neurowissenschaften und molekulare Biowissenschaften (GGNB)de
dc.subject.gokfullWde
dc.identifier.ppn579215067de


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