Maximum Likelihood Theory for Retention of Effect Non-Inferiority Trials

Abstract

Diese Arbeit behandelt die methodischen Aspekte von Nicht-Unterlegenheitsstudien, die den Nachweis der Nicht-Unterlegenheit einer neuen Test-Behandlung gegenüber einer etablierten Referenz-Behandlung zum Ziel haben. Im Kontext dieser Arbeit beinhalten die methodischen Aspekte die Entwicklung von statistischen Testverfahren und die Planung von solchen Studien. Hierbei gehört zur Planung einer klinischen Studie die Bestimmung von der Anzahl von benötigten Testpersonen, um einen angestrebten Informationsgehalt zu erreichen (Fallzahlformeln), und die zahlenmäßige optimale Aufteilung der Probanden auf die unterschiedlichen Gruppen in dieser Arbeit eine Placebo, eine Test- und eine Referenz-Gruppe. Die vorliegende Arbeit entwickelt statistische Methoden zur Planung und Auswertung von dreiarmigen klinischen Nicht-Unterlegenheitsstudien mit einer allgemeinen Retention of Effect -Hypothese, wobei die zu untersuchenden Größen einer beliebigen (regulären) parametrischen Wahrscheinlichkeitsverteilungsfamilie folgen können. Dieser Ansatz verallgemeinert und vereint spezielle Resultate zu binären, normal und exponential verteilten Endpunkten. Wir stellen ein Wald-Typ-Testverfahren (RET) für die Retention of Effect -Hypothese vor, welches sicherstellt, dass die Test-Behandlung mindestens einen $\Delta$-Anteil des Referenz-Behandlungs-Effektes verglichen mit Placebo beibehält. Hierbei unterscheiden wir die Fälle, bei denen die Varianz der Teststatistik uneingeschränkt geschätzt und die Varianz auf die Null-Hypothese eingeschränkt geschätzt wird, um die Genauigkeit des Nominalniveaus zu verbessern. Wir präsentieren nicht nur eine allgemeingültige Regel zur optimalen Aufteilung der Probanden, um eine optimale Power zu erreichen, sondern auch Fallzahlformeln, die existierende Formeln signifikant hinsichtlich der Genauigkeit verbessern. Zudem stellen wir eine allgemein verwendbare Daumenregel zur optimalen Aufteilung der Probanden und Bedingungen bereit, welche die Anwendung der Regel theoretisch rechtfertigen. Die präsentierten Methoden werden ausführlich für binäre, für Poisson und für zensierte, exponential verteilte Endpunkte mit Hilfe von drei klinischen Studien zur Behandlung von Depressionen bzw. Epilepsie diskutiert. Zur Durchführung der vorgestellten Tests und Fallzahlformeln wird R-Software bereitgestellt.