Modellierung regulatorischer Netzwerke von Säugetieren und Einsatz von Methoden zur strukturellen Analyse und Identifikation von Kernkomponenten

Abstract

Die Modellierung und Analyse intrazellulärer Abläufe mit graphentheoretischen Werkzeugen hat das Verständnis über die Aufbauprinzipien regulatorischer Systeme in Lebewesen erheblich gefördert. Aufgrund der schwierigen Datenerhebung und größeren regulatorischen Vielfalt im Vergleich zu einfacheren Organismen ist dagegen über die Topologien der grundlegenden intrazellulären Mechanismen in Mehrzellern bisher kaum etwas bekannt.In dieser Arbeit werden die lebensnotwendigen Prozesse über die Regulation transkriptionsfaktorkodierender Gene, der Signalübertragung und des Metabolismus in höheren Eukaryoten systemweit untersucht. Hierfür werden experimentell gemessene, molekulare Interaktionen zwischen orthologen Genen beziehungsweise deren Produkten in den Spezies Mensch, Maus und Ratte zu Netzwerken zusammengeführt, die eine spezies- und zellübergreifende Sichtweise auf die intrazellulären Programme bieten. Bei der topologischen Analyse der Netzwerke werden ihre Eigenschaften bestimmt und die jeweiligen Alleinstellungsmerkmale herausgearbeitet. Es wird gezeigt, dass die modellierten Systeme strukturell von Zufallsgraphen abweichen und sich von den für regulatorische Netzwerke als generisch vorgeschlagenen Attributen zwar durch eine hohe Widerstandsfähigkeit gegenüber Störungen charakterisieren lassen, weder aber das Konzept der Skalenfreiheit noch die Ausnahmestellung überrepräsentierter topologischer Muster zutreffen. Während sich im Vergleich die Topologien von Signalübertragung und Metabolismus in Säugetieren als sehr ähnlich herausstellen, werden Besonderheiten in der Organisation der Transkriptionsregulation deutlich gemacht, die auf eine unterschiedliche Funktionsweise dieses Kreislaufs hinweisen.Mangels geeigneter Methoden zur Identifizierung von Schlüsselelementen in regulatorischen Netzwerken wird mit dem pairwise disconnectivity index in dieser Arbeit ein neues Verfahren für ihre topologische Analyse vorgestellt. Die Vorgehensweise des Ansatzes ist vergleichbar mit der von Knockoutexperimenten im Labor, bei der ein Gen ausgeschaltet und der sich daraus ergebene Effekt gemessen wird. Die Leistungsfähigkeit der Methode wird umfassend evaluiert und das Konzept auf die Bewertung topologischer Muster übertragen.