Early synaptic imbalance in genetic mice models of Autistic Spectrum Disorders

Abstract

Gängige Hypothesen zur Entwicklung von Autismus und Rett Syndrom gehen davon aus, dass diese durch eine Fehlfunktion der postnatalen oder erfahrungsabhängigen synaptischen Plastizität hervorgerufen werden. Zur Untersuchung dieser Hypothese wurden Mausmodelle generiert, in welchen die Gene mutiert wurden, die die wahrscheinlichste Ursache für diese Erkrankungen sind. Diese Mäuse zeigen Verhaltensmuster welche den Symptomen in menschlichen Patienten sehr ähnlich sind.Mutationen in dem X-Chromosomalen Gen für den Transkriptionsrepressor methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) resultierten im Rett Syndrom. Dies ermöglicht die Untersuchung der molekularen Mechanismen dieser Krankheit anhand der MeCP2 Mutante. Sowohl Verhaltensstörungen als auch die Entwicklung der Krankheit in den MeCP2 defizienten Mäusen zeigen große Ähnlichkeit zu Beobachtungen an menschlichen Patienten. Obwohl es verschiedene Vorschläge für mögliche Störungen der synaptischen Funktion gibt ist es bisher unklar welche Transmitter und Rezeptoren eine Rolle spielen. Darüber hinaus ist es nicht geklärt zu welchem Zeitpunkt in der Entwicklung sich die zellulären Defekte manifestieren.Neuroligine, eine Familie von Zelladhäsionsproteinen, spielen eine wichtige Rolle bei der Reifung von Synapsen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass diese Proteine in autistischen Patienten häufig Mutationen aufweisen. Mausmutanten in denen alle Neuroligine eliminiert wurden sind nicht lebensfähig. Um trotzdem die Funktion dieser Proteine untersuchen zu können, wurden verschiedene Mutanten gezüchtet, in welchen individuelle Neuroligine entfernt wurden. Wir haben postnatale Veränderungen in der synaptischen Übertragung von Neuroligin-1 defizienten Mäusen untersucht.Neurobeachin (Nbea) ist ein spezifisch neuronales Multidomainprotein, welches während der Entwicklung im Gehirn exprimiert wird. Obwohl die Funktion von Nbea bisher nicht geklärt werden konnte gibt es Hinweise auf eine Beteiligung am Proteintransport in Synapsen. Das Nbea Gen befindet sich in einer chromosomalen Region mit erhöhter Mutationsrate in autistischen Patienten. Mäuse in denen dieses Gens entfernt wurde sind nicht lebensfähig.Obwohl in all diesen Mausmodellen keine Hinweise auf Neurodegeneration gefunden wurden, sind Mutationen der entsprechenden Gene lethal. Wir untersuchten daher, ob Fehlfunktionen in der Reifung von Synapsen oder der synaptischer Übertragung die Ursache für diesen dramatischen Effekt sind. Wir beschränkten uns auf die Untersuchung früher postnataler Entwicklungsstadien, da die autism spectrum disorder (ASD) sich bereits in früher Kindheit manifestiert. Das respiratorische System im Hirnstamm dient als unser Modellsystem, da es schon bei Geburt ein funktionelles neuronales Netzwerk darstellt. Unser Ziel ist, Übereinstimmungen bezüglich der postnatalen Reifung der synaptischen Übertragung in den verschiedenen Mausmodellen zu finden. Derartige Muster können Aufschluss über die Anfangsstadien der Entwicklung von ASD geben.