Huntingtin toxicity is ameliorated by BAG1 through modulation of its aggregation, degradation and subcellular distribution

Abstract

Die Huntington sche Erkrankung ist eine zum Tod führende neurodegenerative Erkrankung. Die entsteht durch die Expansion eines Polyglutamin-Tripletts in dem ubiquitär exprimierten Protein Huntingtin. Intraneuronale Einschlusskörper und Akkumulation von N-terminalen Fragmenten des mutierten Huntingtins im Zellkern sind die pathologischen Kennzeichen der Erkrankung. Man vermutet, dass die nukleäre Lokalisation des mutierten Huntingtins zu Toxizität führt, während die Einschlusskörper die positive Funktion der Absonderung des toxischen Fragments ausüben. Wir untersuchten den Effekt des Co-Chaperones BAG1 auf die Toxizität des mutierten Huntingtins und seine Wirkmechanismen. BAG1 ist ein multifunktionales Protein, das Substrate, die vom Chaperone erkannt wurden, zum Abbau im Proteasom abliefert. Es ist essentiell für eine regelrechte ZNS-Entwicklung, stimuliert neuronale Differenzierung und schützt vor einer Reihe apoptotischer Vorgänge. Hier zeigen wir, dass BAG1 die Einschlusskörperbildung verringert und den Abbau von mutiertem Huntingtin in einer Proteasom- und Hsp70-abhängingen Weise beschleunigt. Zusätzlich inhibiert es die Translokation des mutierten Huntingtins in den Zellkern. Dieser Effekt kann überwunden werden durch die Überexpression von Siah-1, einer E3-Ligase, die durch BAG1 negativ reguliert wird und in die nukleäre Einfuhr von mutiertem Huntingtin involviert ist. Außerdem haben wir beobachtet, dass BAG1 zu verminderten zellulären Siah1-Spiegeln führt. Schließlich schützt BAG1 in vitro und in vivo vor von mutiertem Huntingtin induziertem Zelltod. In einem Dosphila Modell der Huntington schen Erkrankung verbessert BAG1 signifikant den Photorezeptorzellverlust und führt zu verringerten Spiegeln des mutierten Huntingtinfragments. Zusammenfassend präsentieren wir BAG1 als ein neues therapeutisches Mittel, das entscheidende Schritte der Huntingtin-Toxizität in vitro moduliert und Huntingtin-Toxizität in vivo verringert.