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Neue Behandlungsansätze für neuropsychiatrische Erkrankungen basierend auf der Identifizierung molekularer Krankheitsdeterminanten

dc.contributor.advisorEhrenreich, Hannelore Prof. Dr. Dr.de
dc.contributor.authorSargin, Deryade
dc.date.accessioned2009-04-21T06:52:40Zde
dc.date.accessioned2013-01-18T14:25:52Zde
dc.date.available2013-01-30T23:51:15Zde
dc.date.issued2009-04-21de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B4E1-Ede
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-3247
dc.description.abstractEs ist bekannt, dass bei bedeutenden neuropsychiatrischen Krankheiten, einschließlich Schizophrenie und manisch-depressiven Erkrankungen/bipolaren Störungen, höhere Gehirnfunktionen beeinträchtigt werden. Dies führt zu desorganisiertem Denken und kognitiven Verschlechterungen bei den Betroffenen. Vorhandene Behandlungsmöglichkeiten können zwar die Leitsymptome beider Krankheiten reduzieren, allerdings sind kognitive Beeinträchtigungen nicht behandelbar. Um die Bedeutung der Kognition und die damit zugrunde liegenden Mechanismen für wichtige neuropsychiatrische Krankheiten besser zu verstehen und neue Behandlunsgwege für diese zu entwickeln, haben wir Mausmodelle hierfür entwickelt. Wir haben gezeigt, dass Erythropoietin (EPO), ein hämatopoietischer Wachstumsfaktor mit vielseitigen neuroprotektiven Eigenschaften, sich auch positiv auf kognitive Leistungen auswirkt; dies trifft sowohl unter gesunden wie unter pathologischen Bedingungen zu. Eine dreiwöchige Behandlung von jungen (28 Tage alten), gesunden Mäusen mit EPO resultiert in einer signifikanten Verbesserung in Hippocampus abhängigen Kontext-Gedächtnis Aufgaben. Elektrophysiologische and histologische Analysen an hippocampalen Schnitten von EPO-behandelten Mäusen zeigen, dass EPO excitatorische und inhibitorische Neurotransmission moduliert ohne die Gesamtzahl der Synapsen zu beeinflussen. Um eine eingehende Untersuchung der EPO Effekte unter pathologischen Bedingungen zu ermöglichen, haben wir ein Tiermodell entwickelt, bei dem jungen Mäusen stereotaktisch eine standardisierte unilaterale parietale Verletzung zugefügt wird. Diese am rechten parietalen Cortex durchgeführte Kälteläsion führt zu kognitiven Beeinträchtigungen und bilateraler Gehirnatrophie; dies erinnert stark an die Pathophysiologie, die bei der Schizophrenie beobachtet wird. Während die Gesamtanzahl der Neuronen und Astrocyten in verschiedenen Gehirnregionen unverändert bleibt, was auf eine nicht-gliotische Neurodegeneration (wie bei Schizophrenie) hinweist, verursacht die Läsion dennoch einen eindeutigen Phänotyp. Es kommt zu einer frühen und bleibenden Aktivierung von Mikroglia Zellen, einer Erniedrigung von Oligodendroyten-/Myelin-assoziierten Proteinen, einem relativen Anstieg von Determinanten der GABAergen Neurotransmission und einer Reduktion eines präsynaptischen Proteins, Synapsin 1. Globale Gehirnatrophie und kognitive Verschlechterungen sowie die Veränderungen in der zellulären Zusammensetzung / Proteinexpression können durch frühe EPO Intervention verhindert werden. Obwohl der genaue Mechanismus noch geklärt werden muss, öffnen diese tiefgreifenden EPO Effekte neue Wege für Prophylaxe und Therapie neuropsychiatrischer Erkrankungen, wie z.B. Schizophrenie.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isoengde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nd/2.0/de/de
dc.titleNeue Behandlungsansätze für neuropsychiatrische Erkrankungen basierend auf der Identifizierung molekularer Krankheitsdeterminantende
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedNovel treatment approaches based on identification of molecular determinants in neuropsychiatric diseasesde
dc.contributor.refereeNave, Klaus-Armin Prof. Dr.de
dc.date.examination2008-10-22de
dc.subject.dnb570 Biowissenschaftende
dc.subject.dnbBiologiede
dc.description.abstractengMajor neuropsychiatric diseases, including schizophrenia and bipolar disorder, deteriorate higher brain functions leading to disorganized thinking and cognitive decline. Available treatments can reduce the symptoms of both diseases however they are not effective in reversing cognitive dysfunction. Targeting cognition, we have generated mouse models in order to understand mechanisms leading to major neuropsychiatric disorders and develop novel treatments for these diseases. We have shown that erythropoietin (EPO), a hematopoietic growth factor with multifaceted neuroprotective properties, has also beneficial effects on cognition under both healthy and pathological conditions. Treatment of young (28 days old), healthy mice with EPO for 3 weeks resulted in a significant improvement in hippocampus dependent contextual memory task. Electrophysiological and histological analysis on hippocampal slices obtained from EPO-treated mice showed that EPO modulates excitatory and inhibitory neurotransmission without affecting the total synapse number. In order to study effect of EPO under pathological conditions, we have developed an animal model of unilateral parietal injury. Application of a small experimental cryolesion to the right parietal cortex of juvenile mice led to cognitive impairment and bilateral brain atrophy, highly reminiscent of the pathophysiology observed in schizophrenia. Whereas the total number of neurons and astrocytes in these brain regions remained unaltered, pointing to a non-gliotic neurodegeneration (as seen in schizophrenia), lesion caused early onset and persistent microglial activation, decrease in oligodendrocytes/myelin associated proteins, relative increase in determinants of GABAergic neurotransmission and a reduction of a presynaptic protein, synapsin 1. Global brain atrophy and cognitive decline as well as changes in cellular composition/protein expression could be prevented by early EPO intervention. Although the detailed mechanisms remain to be defined, these profound EPO effects open new ways for prophylaxis and therapy of neuropsychiatric diseases, e.g. schizophrenia.de
dc.contributor.coRefereeBrose, Nils Prof. Dr.de
dc.contributor.thirdRefereeHeinrich, Ralf Prof. Dr.de
dc.subject.topicMolecular Biology & Neurosciences Programde
dc.subject.gerErythropoietinde
dc.subject.gerKälteläsionde
dc.subject.gerKognitionde
dc.subject.gerSchizophreniede
dc.subject.gerOligodendrozytende
dc.subject.gerMikrogliade
dc.subject.engErythropoietinde
dc.subject.engcryolesionde
dc.subject.engcognitionde
dc.subject.engschizophreniade
dc.subject.engoligodendrocytesde
dc.subject.engmicrogliade
dc.subject.bk42.15de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2092-9de
dc.identifier.purlwebdoc-2092de
dc.affiliation.instituteGöttinger Graduiertenschule für Neurowissenschaften und molekulare Biowissenschaften (GGNB)de
dc.subject.gokfullWH 000: Cytologie {Biologie}de
dc.identifier.ppn614146763de


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