Neue Behandlungsansätze für neuropsychiatrische Erkrankungen basierend auf der Identifizierung molekularer Krankheitsdeterminanten

Abstract

Es ist bekannt, dass bei bedeutenden neuropsychiatrischen Krankheiten, einschließlich Schizophrenie und manisch-depressiven Erkrankungen/bipolaren Störungen, höhere Gehirnfunktionen beeinträchtigt werden. Dies führt zu desorganisiertem Denken und kognitiven Verschlechterungen bei den Betroffenen. Vorhandene Behandlungsmöglichkeiten können zwar die Leitsymptome beider Krankheiten reduzieren, allerdings sind kognitive Beeinträchtigungen nicht behandelbar. Um die Bedeutung der Kognition und die damit zugrunde liegenden Mechanismen für wichtige neuropsychiatrische Krankheiten besser zu verstehen und neue Behandlunsgwege für diese zu entwickeln, haben wir Mausmodelle hierfür entwickelt. Wir haben gezeigt, dass Erythropoietin (EPO), ein hämatopoietischer Wachstumsfaktor mit vielseitigen neuroprotektiven Eigenschaften, sich auch positiv auf kognitive Leistungen auswirkt; dies trifft sowohl unter gesunden wie unter pathologischen Bedingungen zu. Eine dreiwöchige Behandlung von jungen (28 Tage alten), gesunden Mäusen mit EPO resultiert in einer signifikanten Verbesserung in Hippocampus abhängigen Kontext-Gedächtnis Aufgaben. Elektrophysiologische and histologische Analysen an hippocampalen Schnitten von EPO-behandelten Mäusen zeigen, dass EPO excitatorische und inhibitorische Neurotransmission moduliert ohne die Gesamtzahl der Synapsen zu beeinflussen. Um eine eingehende Untersuchung der EPO Effekte unter pathologischen Bedingungen zu ermöglichen, haben wir ein Tiermodell entwickelt, bei dem jungen Mäusen stereotaktisch eine standardisierte unilaterale parietale Verletzung zugefügt wird. Diese am rechten parietalen Cortex durchgeführte Kälteläsion führt zu kognitiven Beeinträchtigungen und bilateraler Gehirnatrophie; dies erinnert stark an die Pathophysiologie, die bei der Schizophrenie beobachtet wird. Während die Gesamtanzahl der Neuronen und Astrocyten in verschiedenen Gehirnregionen unverändert bleibt, was auf eine nicht-gliotische Neurodegeneration (wie bei Schizophrenie) hinweist, verursacht die Läsion dennoch einen eindeutigen Phänotyp. Es kommt zu einer frühen und bleibenden Aktivierung von Mikroglia Zellen, einer Erniedrigung von Oligodendroyten-/Myelin-assoziierten Proteinen, einem relativen Anstieg von Determinanten der GABAergen Neurotransmission und einer Reduktion eines präsynaptischen Proteins, Synapsin 1. Globale Gehirnatrophie und kognitive Verschlechterungen sowie die Veränderungen in der zellulären Zusammensetzung / Proteinexpression können durch frühe EPO Intervention verhindert werden. Obwohl der genaue Mechanismus noch geklärt werden muss, öffnen diese tiefgreifenden EPO Effekte neue Wege für Prophylaxe und Therapie neuropsychiatrischer Erkrankungen, wie z.B. Schizophrenie.