"Eine neue Rolle für Myelin-assoziierte Inhibitoren für die Mobilität von Mikroglia"

Abstract

Im zentralen Nervensystem von Säugetieren ist die Regeneration von Axonen nur eingeschränkt möglich. Die limitierte Fähigkeit zur Bildung von neuronalen Fortsätzen kann zum Teil auf die Anreicherung von Inhibitorproteinen im Myelin zurückgeführt werden. Dabei sind mindestens drei Moleküle für die Unterdrückung von Axonwachstum verantwortlich: Nogo, das Myelin-assoziierte Glykoprotein (MAG) und das Oligodendrozyten-Myelin Glycoprotein (OMgp). Obwohl während der vergangenen dreißig Jahre die Signalkaskaden Myelin-assoziierter Inhibition, sowie Strategien zu deren Unterdrückung intensiv untersucht wurden, ist die physiologische Rolle dieser Inhibitoren noch immer schlecht verstanden. In der Evolution der Vertebraten fällt die Entstehung Myelin-assoziierter Inhibition mit entscheidenden Veränderungen des angeborenen und adaptiven Immunsystems zusammen. Wir stellten daher die Hypothese auf, dass auch die frei beweglichen Fortsätze von Mikrogliazellen und Astrozyten in der weißen Substanz des zentralen Nervensystems auf die Myelininhibitoren reagieren könnten. Diese Inhibitoren haben räumlich eine gute Position zur Abschirmung der kritischen Kontaktstellen zwischen Axonen und Gliazellen. Wir konnten zeigen, dass aus post-natalen Mäusegehirnen aufgereinigte Mikrogliazellen und Astrozyten den Rezeptor NgR1 sowie dessen Ko-Rezeptoren, welche Myelin-assoziierte Inhibitoren binden können, exprimieren. Weiterhin haben wir gezeigt, dass die Präsentation von MAG durch heterologe Zellen die Bildung von Fortsätzen in Mikroglia und Astrozyten unterdrückt, und dass Fortsätze von Mikroglia rekombinantes MAG in stripe assays vermeiden. Der abweisende Effekt von MAG wurde auch in Abwesenheit der MAG Ig Domänen 4/5 beobachtet. Dieser Effekt war in Mikroglia ohne NgR1 reduziert, und wurde durch Zugabe das Rho-assoziierten Kinaseinhibitors Y27632 vollständig aufgehoben. Mittels in vivo 2-Photonen Mikroskopie des Rückenmarks anästhesierter Mäuse wurde der Effekt von MAG auf die Beweglichkeit und das Abtastverhalten fluoreszenz-markierter Mikroglia an den Paranodien untersucht. In einem Tiermodell der Wallerschen Degeneration, der Plp1 Null-Maus, führte das Fehlen von MAG zur Ausbildung von schaumigen Mikroglia. Dies weist auf eine abnormale Myelin-Phagozytose hin. In zwei Modellen für Neuroinflammation (die experimentelle allergische Enzephamyelitis und die Reaktion auf Injektion von Liposacchariden) führte das Fehlen von MAG zu verändertem Verhalten der Mikroglia. Überraschenderweise rief lösliches MAG, welches unter physiologischen Bedingungen beim Abbau von Myelin auftritt, starke Entzündungsreaktion der Mikroglia in Zellkulturen hervor. Diese Ergebnisse stützen unsere Hypothese derzulfolge MAG intakte paranodale Kontaktstellen vor Störung durch bewegliche Gliafortsätze schützt, und direkt oder indirekt Reaktionen von Mikrogliazellen unter pathologischen Bedingungen moduliert.