Identification and analysis of JAK/STAT pathway target genes in Drosophila melanogaster
Identifikation und Analyse von Zielgene der JAK/STAT-Signalkaskade in Drosophila melanogaster
by Samira Bina
Date of Examination:2009-05-13
Date of issue:2009-07-30
Advisor:Dr. Martin P. Zeidler
Referee:Prof. Dr. Ernst A. Wimmer
Referee:Prof. Dr. Michael Kessel
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3177
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Description:Dissertation
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Description:Anhang
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Abstract
English
The JAK/STAT signalling cascade is one of the most conserved pathways in the animal kingdom. Aside from its developmental roles, the JAK/STAT pathway is needed for stem cell maintenance, and its mis-regulation is associated with various malignancies, ranging from solid tumours to myeloproliferative disorders. Using Drosophila as a genetically tractable model organism has enabled the identification of the main JAK/STAT pathway components. This work was aimed at identifying downstream effectors of the Drosophila JAK/STAT pathway which are be responsible for the generation and progression of blood tumours. Gene expression profiling identified 1197 loci that are regulated either directly or indirectly at different time points by the main pathway ligand UPD. Bioinformatic analysis of the 1197 genes showed a temporally dynamic distribution of functional categories relevant to immunity. Furthermore promoter analysis illustrated differential distribution of high and low affinity binding sites of the JAK/STAT pathway transcription factor among up-regulated genes. The significance of ten UPD-regulated genes in mediating tumourigenesis in flies was also validated in vivo. Among these are genes that are important in cell polarity, a function that has recently emerged as being important for polarised JAK/STAT signalling in epithelial cells.Although the focus of this work was mainly on validating the role of JAK/STAT target genes in tumourigenesis, gene expression profiling has generated a non-exhaustive list of candidate genes that can also be used for studies of other roles that are mediated by the JAK/STAT pathway, such as cell movement and stem cell maintenance.
Keywords: JAK/STAT; signal transduction; Drosophila; gene expression profiling
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Der JAK/STAT-Signalübertragungsweg ist im Tierreich evolutionär konserviert und spielt eine Rolle in der Entwicklung eines Organismus, sowie beim Erhalt von Stammzellen. Desweiteren verursacht eine erhöhte Signalaktivität in Blutzellen Leukämie. Mit Hilfe der genetischen und molekularen Methoden, die in der Taufliege Drosophila melanogaster verfügbar sind, wurden die Hauptkomponenten der JAK/STAT-Signalkaskade identifiziert.Ziel dieser Arbeit war die Identifikation von Effektoren, die durch die JAK/STAT-Signalkaskade in Drosophila angeschaltet werden und die Bildung von Bluttumoren verursachen. Die Untersuchung des Geneexpressionsmusters ergab, dass 1197 Gen-Loci direkt oder indirekt durch den Liganden der Signalkaskade namens UPD zu unterschiedlichen Zeitenpunkten reguliert werden. Mit Hilfe von bioinformatischen Methoden konnten diese 1197 Gene zu immunologisch relevanten Kategorien (auch Gene Ontology genannt) zugewiesen werden, welche ebenfalls eine zeitlich dynamische Verteilung aufweisen. Weiterhin identifizierte die Promotoranalyse von hoch-regulierten Genen DNA-Bindungsstellen, an die der Transkriptionsfaktor der JAK/STAT-Signalkaskade mit hoher oder niedriger Affinität bindet. Die Rolle von zehn der 1197 Gene wurde in der Taufliege bezüglich der Tumorentwicklung untersucht. Darunter befinden sich Gene, die für die Zellpolarität verantwortlich sind; eine Funktion, die kürzlich mit der Aktivierung der JAK/STAT-Signalkaskade im Epithelgewebe in Verbindung gebracht wurde.
Schlagwörter: JAK/STAT; Signaltransduktion; Drosophila; Genexpressionsmuster