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Cortical development and myelination in the absence of Schizophrenia susceptibility gene Neuregulin1

dc.contributor.advisorNave, Klaus-Armin Prof. Dr.de
dc.contributor.authorAgarwal, Amitde
dc.date.accessioned2009-08-20T06:53:30Zde
dc.date.accessioned2013-01-18T14:26:32Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:55Zde
dc.date.issued2009-08-20de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B500-9de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-3250
dc.description.abstractDas Neuregulin1 (NRG1)-Gen auf Chromosom 8p des Menschen kodiert für eine Familie von Wachstumsfaktoren, die über ihre EGF-ähnliche Domäne Rezeptor-Tyrosinkinasen der ErbB-Familie aktivieren. NRG1 spielt eine maßgebliche Rolle bei der Myelinisierung des peripheren Nervensystems (PNS). Ein besseres Verständnis der Funktion des NRG1-ErbB-Signalwegs ist von großer Bedeutung, da Varianten des NRG1-Gens als mögliche Risikofaktoren bei der Enstehung von Schizophrenie identifiziert wurde. Einige in vitro-Studien deuten daraufhin, dass NRG1 an einer Reihe von Entwicklungsprozessen im Zentralnervensystem (ZNS) beteiligt sein könnte, z. B. bei der Differenzierung von Oligodendrozyten und der Myelinisierung, der neuronalen Migration und der Regulation synaptischer Plastizität. Da Mausmutanten des NRG1-Gens bereits während der Embryonalentwicklung sterben, ist die genaue in vivo-Funktion von NRG1 im Gehirn allerdings nocht nicht bekannt. Um einen besseren Einblick in die Gehirnfunktion von NRG1 zu erhalten, wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Reihe von Mausmutanten erzeugt, bei denen der Verlust der NRG1-Expression zu verschiedenen Zeitpunkten der Gehirnentwicklung eintritt. Überraschenderweise liegen in Mausmutanten mit einem Verlust der NRG1-Funktion in Vorläuferzellen des Vorderhirns ab dem 10. Embryonaltag (E10) oder in Projektionsneuronen des Vorderhirns ab E12 oder dem 5. Postnataltag (P5) keine deutlichen Entwicklungsdefekte im Kortex oder bei der Myelinisierung vor. Der komplette Verlust der NRG1-Funktion in allen neuralen Zellen des Gehirns führt zwar zum Tod kurz nach der Geburt, aber selbst in diesen Mutanten ist die Entwicklung von Oligodendrozyten nahezu unbeeinträchtigt. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Myelinisierung im ZNS nicht auf den NRG1-ErbB-Signalweg angewiesen ist. Auf welche Weise Varianten des NRG1-Gens das Risiko erhöhen, an Schizophrenie zu erkranken, ist z. Z. nicht bekannt. Bei der Analyse von Mausmutanten mit einer Inaktivierung von NRG1 in Projektionsneuronen nach P5, wurden Beinträchtigungen des akustischen Schreckreflexes und der Lernfähigkeit nachgewiesen. Während allerdings die Gabe von MK-801, eines Glutamatrezeptor-Blockers, in Kontrolltieren psychoseartige Reaktionen auslöst, waren NRG1-Mutanten teilweise vor der MK-801-Wirkung geschützt. Darüberhinaus führt der Verlust der NRG1-Funktion in Vorläuferzellen des Vorderhirns zu Krampfanfällen und einer veränderten Anzahl von Interneuronen. Diese Beobachtungen deuten daraufhin, dass der NRG1-ErbB-Signalweg die Funktion exzitatorischer und inhibitorischer Synapsen moduliert.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isoengde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nd/2.0/de/de
dc.titleCortical development and myelination in the absence of Schizophrenia susceptibility gene Neuregulin1de
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedKortexentwicklung und Myelinisierung in Nullmutanten des Schizophrenie-Risikogens NRG1de
dc.contributor.refereeBähr, Mathias Prof. Dr.de
dc.date.examination2008-04-30de
dc.subject.dnb570 Biowissenschaftende
dc.subject.dnbBiologiede
dc.description.abstractengNeuregulin1 (NRG1), a gene on human chromosome 8p, encodes a family of widely expressed EGF-like growth factors that signal via ErbB receptors tyrosine kinases. The best understood function of murine NRG1 is the control of myelination in the peripheral nervous system (PNS). The identification of human NRG1 as a susceptibility gene for schizophrenia has renewed interest in the contribution of NRG1/ErbB signaling in brain development. Based on in vitro studies, multiple functions of NRG1 have been suggested for the CNS, including oligodendrocyte differentiation and myelination, neuronal migration and synaptic plasticity. However, functional in vivo data are lacking as NRG1 mutant mice die embryonically. As a first step to understand NRG1 function in vivo we generated a series of conditional mouse mutants that completely lack NRG1 expression beginning at different stages of neural development. Surprisingly, conditional null mutants with loss of NRG1 expression in forebrain progenitor cells at E10 (Emx1-Cre) and in cortical and hippocampal projection neurons beginning at E12 (Nex-Cre) and P5 (CamKII-Cre), exhibit no obvious defect of cortical development, oligodendrocyte differentiation, and cortical and subcortical myelination. In the complete absence of neural NRG1 (Nestin-Cre) mutant mice die due to loss of PNS function but perinatal oligodendrocyte development is largely unaffected. These observations suggest that the CNS has evolved a NRG1 independent mechanism of myelination control. The impact of the human NRG1 at risk polymorphism on schizophrenia is still controversial. Our forebrain specific conditional mutants are a valuable tool to address these questions. Mice with postnatal inactivation of NRG1 in projection neuron (CamKIICre) displayed a reduction of sensory motor gating (prepulse inhibition) and impairments in memory and learning similar to findings in patients with schizophrenia. When these mice were injected with MK-801, a drug that induces psychosis like symptoms, they appeared to be "protected" from the drug effect. Mouse mutants lacking NRG1 from all forebrain neural cells except interneurons (Emx1-Cre) suffer from seizures and have defects in the sub-population of GABAergic interneurons. These results point towards a crucial role of NRG1 in fine-tuning of excitatory and/or inhibitory brain circuits.de
dc.contributor.coRefereeMissler, Markus Prof. Dr.de
dc.subject.topicMolecular Biology & Neurosciences Programde
dc.subject.gerMyelinisierungde
dc.subject.gerKortexentwicklungde
dc.subject.gerOligodendrozytende
dc.subject.gerSchizophreniede
dc.subject.gerNRG1de
dc.subject.gerErbBde
dc.subject.gerneuralen Zellende
dc.subject.engMyelinationde
dc.subject.engCortical developmentde
dc.subject.engOligodendrocytesde
dc.subject.engSchizophreniade
dc.subject.engNeuronde
dc.subject.engNeuregulinde
dc.subject.engNeuregulin1de
dc.subject.engErbBde
dc.subject.engNexCreERT2de
dc.subject.bk42.13de
dc.subject.bk42.15de
dc.subject.bk42.20de
dc.subject.bk42.63de
dc.subject.bk42.64de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2202-6de
dc.identifier.purlwebdoc-2202de
dc.affiliation.instituteGöttinger Graduiertenschule für Neurowissenschaften und molekulare Biowissenschaften (GGNB)de
dc.subject.gokfullWF 200: Molekularbiologiede
dc.subject.gokfullWF 400: Gentechnologiede
dc.subject.gokfullWJD 100: Gene {Biologiede
dc.subject.gokfullGenetik}de
dc.subject.gokfullWJD 340: Künstliche Mutationen {Biologiede
dc.subject.gokfullGenetik}de
dc.subject.gokfullWHM 000: Cytohistochemiede
dc.subject.gokfullZyto-und Histochemie {Cytologie}de
dc.subject.gokfullWXA 000: Tiercytologiede
dc.subject.gokfullTierhistologie {Zoologie}de
dc.subject.gokfullWXG 900: Nervensystem und Sinnesorgane {Zoologie}de
dc.identifier.ppn632059869de


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