Mechanisms of Neuroligin Function in Inhibitory Postsynaptic Differentiation

Abstract

Die Ausbildung von akuraten synaptischer Übertragungswegen ist Grundlage für die Informationsprozessierung in neuronalen Netzwerken und für die Funktion des gesamten neuronalen Systems. Das geordnete Aufstellen eines spezialisierten synaptischen Apparates ist ein entscheidender zellulärer Vorgang, bei der die Übertragungseigenschaften der Synapse gestaltet werden. Jedoch sind die molekularen Prozesse, die an der Ausbildung der Synapse beteiligt sind, noch weitgehend unbekannt. Die vorliegende Arbeit hat sich mit der Rolle von Neuroliginen bei diesen Vorgängen beschäftigt. Bei Neuroliginen handelt sich dabei um eine Familie von postsynaptischen Zelladhäsionsproteinen, die entscheidend zur Differenzierung von inhibitorischen Postsynapsen, sowohl GABAergen als auch glycinergen, beitragen.Es konnte gezeigt werden, dass die Aufgabe von Neuroligin 2 durch eine Interaktion mit Gephyrin, einem Markerprotein für inhibitorische Postsynapsen, vermittelt wird. Zusätzlich erfolgt dabei eine spezifische Aktivierung des Signalmoleküls Collybistin. Neuroligin 2 ist sogar entscheidend für eine korrekte Aufstellung des postsynaptischen Gerüsts in Neuronen. Zusammen mit Gephyrin und Collybistin ist Neuroligin 2 ausreichend für die korrekte Anordnung von GABA-A Rezeptoren.Darüber hinaus konnte ein neuartiges, für die Neuroliginfamilie kennzeichnendes, Gephyrin-Bindungsmotiv identifiziert werden. Da alle verschiedenen Neuroligine die Fähigkeit haben Gephyrin zu binden, erscheint es möglich, daß die verschiedenen Neuroliginisoformen zusätzliche Aufgaben an der inhibitorischen Postsynapse ausüben. Dafür spricht, dass Neuroligine, wie in dieser Arbeit gefunden wurde, sowohl Hetero- als auch Homodimere ausbilden. Es wurden auch zelluläre Mechanismen aufgedeckt, die die Ausbildung und den Transport von Neuroliginoligmeren regulieren und des Weiteren wurden Hinweise gefunden, die eine Beteiligung von Neuroliginen an der Ausbildung von Autismus nahelegen.