Role of Neuroligins at the Inhibitory Postsynaptic Compartment of the Retina

Abstract

Neuroligine sind postsynaptische Zelladhäsionsproteine mit zentraler Bedeutung für die Ausbildung, Reifung und Funktion von Synapsen. Im Gehirn von Nagetieren werden vier Neuroligin Isoformen exprimiert. Die Neuroligine 1 und 2 findet man auf der postsynaptischen Seite von erregenden (exzitatorischen) und auch hemmenden (inhibitorischen) Synapsen. Hingegen ist die Verteilung und Funktion der beiden anderen Isoformen, Neuroligin 3 und 4, in Synapsen des zentralen Nervensystems noch nicht abschließend geklärt. Dies wäre aber von großem Interesse, da in autistischen Patienten Mutationen in den Neuroliginen 3 und 4 gefunden wurden. Die vorliegende Studie zielte auf eine Charakterisierung der Verteilung und Funktion aller Neuroligine in der Retina. Aufgrund des sehr strukturierten, netzwerkartigen Aufbaus der Retina eignet sich dieses Organ hervorragend für anatomische und funktionelle Analysen. In der Tat ist der Aufbau und die Verschaltung des Zellen der Retina weitgehend charakterisierten worden. Daher konnte der Einfluß der Neuroligine auf die Ausbildung und Aufrechterhaltung des neuronalen Netzwerkes der Retina, sowie auf die Informationsverarbeitung des gesamten Systems studiert werden. Für diese Studien waren isoformspezifische Antikörper und Mauslinien, in denen einzelne Isoformen genetisch deaktiviert worden waren, essentiell. Zunächst wurde die Rolle von Neuroligin 2 untersucht. Diese Isoform wird vorwiegend in inhibitorischen GABAergen Postsynapsen der Retina exprimiert, jedoch nicht in glycinergen oder glutamatergen Synapsen. In Abwesenheit von Neuroligin 2 kommt es daher zu einem drastischen Rückgang der Anzahl der GABAA Rezeptoren in der inneren synaptischen Schicht. Gleichzeitig konnten interessante, wenn auch nur subtile Veränderungen im neuronalen Netzwerk der Retina festgestellt werden. Diese Veränderungen wirken sich nachteilig auf die Verschlüsselung visueller Informationen durch die Ausgangsneuronen der Retina, den Ganglienzellen, aus. Diese Ergebnisse zeigen, dass Neuroligin 2 für die funktionelle Integrität der GABAergen Signalwege ist und damit auch bedeutend für die Integration aller Informationen in der Retina. Anschließend wurde Neuroligin 4 näher untersucht. Immunhistochemische Untersuchungen zeigen, dass Neuroligin 4 nur in einer Subpopulation von glycinergen Postsynapsen vorhanden ist. Interessanterweise führt der Verlust des Neuroligin 4 Genes nicht zu einer meßbaren Änderung im neuronalen Netzwerk der Retina. Jedoch wurde ein Rückgang, wenn auch eines relativ geringen, der Anzahl der Glycin-Rezeptoren, die die alpha 1 Untereinheit aufweisen, gefunden. Diese Untereinheit ist für die schnellen Reaktionszeiten des Rezeptors verantwortlich. Es konnte auch gezeigt werden, dass glycinerge mIPSCs, die in den Ganglienzellen der Retina gemessen wurden, in Abweisenheit von Neuroligin 4 langsamere Deaktivierungskinetiken aufweisen. Demnach führt das Fehlen von Neuroligin 4 zu subtilen Defekten in dem glycinergen, inhibitorischen Netzwerk der inneren synaptischen Schicht der Retina. Abschliessend wurde Neuroligin 3 charakterisiert. Diese Isoform ist ebenfalls an inhibitorischen, insbesondere in GABAergen, Postsynapsen der inneren plexiformen Schicht lokalisiert. In Abwesenheit von Neuroligin 3 kommt es zu einem drastischen Verlust einer kleinen Subpopulation von GABAA Rezeptoren. Es ist zu vermuten, dass daher auch der Verlust von Neuroligin 3 einen deutlichen Einfluß auf die Informationsverarbeitung durch die Ganglienzellen der Retina haben könnte. Insgesamt lieferte diese Studie erste Einblicke in die unterschiedliche Verteilung von drei Isoformen von Neuroligin in der Retina der Maus. Gleichzeitig erlaubten funktionelle Studien tiefere Einblicke in deren Rolle in Synapsen und bei der Verarbeitung visueller Informationen. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung dieser Proteinfamilie für die strukturelle und die funktionelle Integrität größerer Subpopulationen von inhibitorischen Synapsen und damit für die Funktionsweise eines neuronalen Netzwerkes.