dc.contributor.advisor | Stadelmann-Nessler, Christine Prof. Dr. | de |
dc.contributor.author | Garea Rodríguez, Enrique | de |
dc.date.accessioned | 2010-11-04T06:54:20Z | de |
dc.date.accessioned | 2013-01-18T14:29:34Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:50:20Z | de |
dc.date.issued | 2010-11-04 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B51F-7 | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3318 | |
dc.description.abstract | Remyelinisierung ist ein wichtiger Selbstheilungsprozess bei demyelinisierenden Erkrankungen, wie der Multiplen Sklerose (MS). Trotz des enormen intrinsischen Regenerationspotentials des zerebralen Kortex, sind kortikale MS-Läsionen, besonders im fortgeschrittenen Krankheitsstadium, durch unzureichende Remyelinisierung gekennzeichnet. Als eine mögliche Ursache für den Verlust der Remyelinisierungsfähigkeit werden wiederholt auftretende entmarkende Episoden vermutet.Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin zu klären, ob repetitive Entmarkungsvorgänge zum Verlust der Remyelinisierungsfähigkeit führen. Dazu wurden unter Verwendung eines Rattenmodells, der fokalen, experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), wiederholt und gezielt MS-ähnliche Läsionen im Kortex induziert. Nach subkutaner Immunisierung mit dem rekombinanten Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (rMOG) wurde in einem zweiten Schritt die proinflammatorischen Zytokine Tumornekrosefaktor-α und Interferon-γ stereotaktisch in den Kortex injiziert, wodurch lokale entzündliche Entmarkungsprozesse induziert wurden. Um die schubförmig remittierende Verlaufsform der MS zu simulieren, wurden die intrazerebralen Zytokin-Injektionen in zeitlichen Intervallen von drei Wochen bis zu viermal wiederholt.Histologische Untersuchungen drei Tage nach der Zytokin-Injektion zeigten ausgeprägte subpiale und intrazerebrale Läsionen in den betroffenen kortikalen Hemisphären auf. Zusätzlich zur Demyelinisierung wiesen die Läsionen eine deutliche Reduktion der adulten Oligondendrozytenzahlen sowie Makrophagen/Microgliaaktivierung auf. Drei Wochen nach der Läsionierung konnte eine deutliche Erholung festgestellt werden, die sich durch Remyelinisierung, Normalisierung der adulten Oligodendrozyten-Population sowie eine Rückbildung der Entzündung äußerte. Auch nach vier entmarkenden Episoden in der selben Region blieben De- und Remyelinisierung in Bezug auf die topographische Ausdehnung unverändert. Durch die genaue Analyse des Verhältnises von myelinisierten Fasern zu Axonen konnte jedoch gezeigt werden, dass der Anteil von myelinisierten Fasern nach Remyelinisierung geringer ist als bei gesunden Kontrollen. Die Entzündungsreaktion, gemessen an der Dichte von aktivierten Makrophagen/Mikroglia, wies, verglichen mit der ersten Entzündungsreaktion einen deutlich schwächeren Verlauf auf. Im Gegensatz zu NogoA-positiven Oligodendrozyten blieb die Anzahl von Olig2-positiven Oligodendrozyten-Vorläuferzellen stabil und erhöhte sich sogar zu bestimmten Zeitpunkten. Während des Entmarkungsprozesses fand eine Proliferation von NogoA- und Olig2-positiven Zellpopulationen statt. Bei der anschließenden Remyelinisierung konnten, im Gegensatz zur deutlich erhöhten Dichte von proliferierten Olig2-positiven Oligodendrozyten-Vorläuferzellen, jedoch nur wenige durch Proliferation entstandene NogoA-positive Zellen im Gewebe festgestellt werden.Die vorliegende Arbeit beschreibt die beachtliche endogene Regenerationsfähigkeit des Rattenkortex nach repetitiver Demyelinisierung. Durch den hier beschriebenen experimentellen Ansatz konnten selbst nach vier entmarkenden Episoden keine Beeinträchtigung der Remyelinisierungskapazität festgestellt werden. Unsere Ergebnisse deuten außerdem darauf hin, dass die Rekrutierung von Oligondendrozyten im zerebralen Kortex hauptsächlich durch Differenzierung von bereits lokal persistierenden Vorläuferzellen geleistet wird und nicht durch Proliferation. Die Ergebnisse dieser Studie können zu einem besseren Verständnis von Remyelinisierungsprozessen bei Multipler Sklerose beitragen. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | eng | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ | de |
dc.title | Damage and Repair in Experimental Cortical Demyelination | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | Damage and Repair in Experimental Cortical Demyelination | de |
dc.contributor.referee | Stadelmann-Nessler, Christine Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2009-12-09 | de |
dc.subject.dnb | 500 Naturwissenschaften | de |
dc.description.abstracteng | Remyelination represents an important self repair mechanism in demyelinating diseases such as multiple sclerosis (MS). The intrinsic regenerative potential of the cerebral cortex is considerable, however cortical MS lesions frequently fail to remyelinate, especially at later stages of the disease. Repeated demyelinating events are one assumed cause of remyelination failure and the subject of this work.The aim of the study was to determine whether repetitive demyelinating episodes may exhaust the intrinsic cortical remyelinating capacity. Therefore, MS-like lesions were induced in the rat targeted cortical experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model in a repeated manner. After subcutaneous immunization with recombinant rat myelin oligodendrocyte glycoprotein (rMOG), a cytokine cocktail composed of the proinflammatory cytokines tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interferon-γ (IFN-γ) was stereotactically injected in the rat cerebral cortex thereby leading to focal inflammatory demyelinating lesions. Lesions were repetitively induced at intervals of three weeks, simulating the repetitive events in relapsing-remitting MS.Histological analysis revealed widespread subpial and intracortical demyelinated lesions within the injected cortical hemisphere 3 days after lesion induction. Demyelination was accompanied by loss of mature oligodendrocytes and activation/recruitment of macrophages/microglia at this time point. However, three weeks after lesion induction extensive remyelination, restoration of oligodendrocyte population and resolution of inflammation was observed. This picture of de- and remyelination was consistently observed even after four cycles of demyelination at the same anatomical area. Although the fraction of myelinated axons was extensively restored after repetitive lesioning it did not fully recover. The initial inflammatory response measured by the density of activated macrophages/microglia was markedly stronger compared to the subsequent episodes. In contrast to NogoA-positive cells, oligodendrocyte transcription factor 2 (olig2)-positive oligodendrocyte precursor cell (OPC) density was stable and even increased at particular time points. Proliferation of olig2 and NogoA-positive cell populations was observed during demyelination. However, only few proliferated NogoA-positive cells were identified within remyelinated lesions, in contrast to substantial proliferation of olig2-positive OPCs.This work demonstrates the extensive intrinsic regenerative capacity of the rat cerebral cortex after repeated demyelinating insults. Four cycles of cortical demyelinating episodes did not lead to reduction of the cortical remyelinating capacity in our experimental setting. Our results suggest furthermore that oligodendroglial recruitment occurs by differentiation of existing rather than newly generated OPCs within the cerebral cortex. Findings from these studies will contribute to understanding the underlying processes of remyelination with implications for MS. | de |
dc.contributor.coReferee | Fuchs, Eberhard Prof. Dr. | de |
dc.contributor.thirdReferee | Simons, Mikael Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Molecular Biology & Neurosciences Program | de |
dc.subject.ger | Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis | de |
dc.subject.ger | Multiple Sklerose | de |
dc.subject.ger | Demyelinisierung | de |
dc.subject.ger | Remyelinisierung | de |
dc.subject.eng | experimental autoimmune encephalomyelitis | de |
dc.subject.eng | multiple sclerosis | de |
dc.subject.eng | demyelination | de |
dc.subject.eng | remyelination | de |
dc.subject.bk | 42.15 | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2681-6 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-2681 | de |
dc.affiliation.institute | Göttinger Graduiertenschule für Neurowissenschaften und molekulare Biowissenschaften (GGNB) | de |
dc.subject.gokfull | WH000 | de |
dc.identifier.ppn | 66396251X | de |