Experimentelles Neurotrauma im Mausmodell
Neuroprotektive Therapie in Verhaltensbiologie, Histologie und Bildgebung
Experimental Neurotrauma in mice
Neuroprotective therapy characterised using behavioral testing, histology and imaging
by Daniel Andreas Kämmer
Date of Examination:2005-07-04
Date of issue:2005-01-12
Advisor:Prof. Dr. Anna-Leena Siren
Referee:Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-719
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Description:Dissertation
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Abstract
English
Even mild headtrauma can induce persisting and clinically relevant symptoms in men. This thesis deals with the lesion-specific characteristics of a model for neurotrauma in mice regarding behaviour and morphology and describes the results of a therapy-trial by systemic application of erythropoietin.90 juvenile mice (4-week-old male C57BL6J) received a standardized lesion of the right parietal cortex (1.5 mm posterolateral of the bregma) by freezing through the skull bone with a liquid nitrogen-cooled "lesion-maker" (1 mm tip diameter). Sham-surgery was performed without cooling the "lesion-maker". Erythropioetin or placebo (vehicle) was given intraperitoneally immediately after lesion and for the following two weeks, every other day (5 U/g BW). The study was controlled by placebo-application and sham-surgery. At the age of 3 months the animals were evaluated in a behavioral test-battery, magnetic resonance imaging and volumetry were conducted (T1-weighted 3D FLASH sequence) and tissue was taken for histology.The small unilateral cortical lesion resulted in breakdown of the blood brain barrier at 24 hours. At 3 months, a barely visible scar on the parietal cortex could be identified by histology and 3-D magnetic resonance imaging. The small cortical lesion induced, however, specific behavioural abnormalities (hyperactivity) and global neurodegenerative changes detectable by histology (bilateral cell loss in the hilus region of the gyrus dentatus) at 3 months. All alterations in the volumetry (ventricle, hippocampus and brain) were not clearly significant at this time-point. EPO treatment prevented the lesion-induced hyperactivity and dentate cell loss. Artefacts in respect to the haematopoietic effect of erythropoietin, handling and surgery were avoided by study-design.These effects of EPO, a clinically wee-characterized and safe compound, will open new avenues in prevention and treatment of a variety of brain diseases.
Keywords: neurotrauma erythropoietin therapy behavior mri
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Auch milde Traumata des Schädels können beim Menschen persistierende und klinisch relevante Beschwerden verursachen. Die vorliegende Arbeit stellt in einem Modell des Schädel-Hirn-Traumas der Maus die läsionsspezifischen Charakteristika auf verhaltensbiologischer und morphologischer Ebene dar und beschreibt die Auswirkungen eines Therapieversuchs mit systemischer Erythropoietinapplikation.Es wurde bei insgesamt über 90 juvenilen Mäusen (C57BL/6J männlich, Alter 4 Wochen) eine standardisierte Kälteläsion mittels Stereotaxie im rechtsparietalen Kortex appliziert (1.5 mm posterolateral des Bregmas, Durchmesser 1 mm, Applikationsdauer 60 s). Die Erythropoietintherapie wurde direkt nach der Läsion begonnen und systemisch (i.p. jeden zweiten Tag mit 5 U/g KG) über 2 Wochen fortgeführt; Therapie- (Placebo) sowie Operationskontrollen (Sham) waren vorhanden. Die Tiere wurden im Alter von 3 Monaten in einer verhaltensbiologischen Testbatterie sowie magnetresonanztomographischer Volumetrie (T1-gewichtete 3D FLASH Sequenz) untersucht und das Gewebe histologisch aufbereitet. Es konnte gezeigt werden, daß die strikt kortikale Kälteläsion reproduzierbar einen lokalen Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke verursacht und spezifische Verhaltensauffälligkeiten induziert, welche durch Erythropoietin verhindert werden konnten. Artefakte durch die hämatologische Wirkung von Erythropoietin, Handling und Operation der Tiere wurden durch das Studiendesign vermieden.Histologisch zeigt sich 3 Monate nach Läsion ein Zellverlust der Hilus-Region des Gyrus dentatus im Hippokampus, der bei unilateraler Läsion bilateral gleichermaßen ausgeprägt ist; dieser Zellverlust findet bei Therapie mit Erythropoietin nicht statt. Morphologisch ist die Läsion klar zu identifizieren, aber es zeigen sich 3 Monate nach Läsion keine deutlichen Alterationen in der magnetresonanztomographischen Volumetrie von Gehirn, Ventrikel oder Hippokampus.Aus den Ergebnissen läßt sich schlußfolgern, daß Erythropoietin in der Lage ist, frühzeitig in den Verlauf einer Schädigung des zentralen Nervensystems einzugreifen und diesen positiv im Sinne eines Erhaltes von Funktionen zu beeinflussen. Außerdem gelingt es, noch unbekannte, im weitesten Sinne degenerative Prozesse zu verzögern beziehungsweise zu verhindern; diese Prozesse sind zumindest auf mikroskopischer Ebene eindeutig nachweisbar.Diese Wirkung des im klinischen Alltag langjährig eingesetzten und mit wenig Komplikationen behafteten Wirkstoffes machen Erythropoietin zu einer Substanz, der vielfältige Einsatzmöglichkeiten offen stehen könnten.
Schlagwörter: neurotrauma erythropoietin therapie verhalten mrt