Die Spezifität der systemischen und intrathekalen Immunantwort bei der Infektion mit dem humanen T-lymphotropen Virus 1 (HTLV-1)

Abstract

Das Retrovirus HTLV-1 induziert eine Myelitis, die HTLV-1 assoziierte Myelopathie / tropische spastische Paraparese (HAM/TSP) genannt wird. Bei dieser chronisch entzündlichen Erkrankung des ZNS infiltrieren HTLV-1 infizierte CD4+ T-Lymphozyten das Rückenmark und exprimieren retrovirale Proteine. Bei HTLV-1 infizierten Patienten wurde die Spezifität der systemischen und intrathe-kalen Immunantwort gegen nicht denaturierte HTLV-1 Proteine untersucht. Durch die Anwendung eines Zell EIA in Kombination mit einem RIPA konnte gezeigt werden, daß bei HAM/TSP Patienten eine intrathekale Synthese gegen mehrere HTLV-1 ko-dierte Proteine vorliegt. An HTLV-1 Infizierten mit und ohne HAM/TSP aus Südjapan wurde die Feinspezifität der antiviralen IgG-Antikörpersynthese analysiert. Hier zeigte sich, daß das Auftreten der Erkrankung bei Virusträgern mit dem Nachweis multipler Antikörperspezifitäten korrellierte, d.h. erkrankte Individuen bildeten Antikörper gegen mehrere lineare B-Zell Epitope. Bei 16 ausgewählten synthetischen Peptiden, die immundominanten Epitopen von HTLV-1 gag und env entsprachen, zeigten HAM/TSP Patienten eine intrathekale Antikörpersynthese gegen durchschnittlich 3,6 Peptide, während nicht erkrankte HTLV-1 seropositive Individuen gegen 0,3 Peptide reagierten.Antikörperspezifitäten gegen ein einzelnes Epitop der HTLV-1 env oder gag Proteine waren nicht mit dem Auftreten der Erkrankung korreliert, sondern die Vielzahl der Spezifitäten. Auch die Analyse der Feinspezifität von IgG-Antikörpern gegen immundominante HTLV-1 tax und rex Sequenzen ergab kein einzelnes B-Zell Epitop, das bei allen HAM/TSP Patienten gefunden wurde. Es galt für HTLV-1 Infizierte mit und ohne HAM/TSP, daß die intrathekal gebildeten Antikörperspezifitäten eine Teilmenge der im Serum nachgewiesen Spezifitäten darstellten. Die HAM/TSP Patienten wiesen allerdings ein deutlich größeres Spektrum der Antikörperspezifitäten auf, sowohl systemisch als auch intrathekal. Bei dem Vergleich von intrathekaler Synthese und den Serumkonzentrationen von IgG-Antikörpern gegen einzelne immun-dominante Peptide zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Quan-tität der Serumantikörper und dem Nachweis der intrathekalen Synthese nur bei 2 immundominanten B-Zell Epitopen des HTLV-1 gp21, nicht aber bei 14 anderen unter-suchten B-Zell Epitopen. Patienten mit sogenannten HAM/TSP assoziierten HLA Haplotypen wiesen eine humorale Immunantwort gegen eine größere Anzahl von B-Zell Epitopen auf als HAM/TSP Patienten ohne diese definierten HLA Haplotypen.Erstmals wurden HTLV-1 env gp21 spezifische, HLA DR1 restringierte CD4+ T-Zell Lymphozyten isoliert und charakterisiert. Die immundominanten CD4+ T-Zell Linien erkannten konservierte Sequenzen des HTLV-1 Transmembranglykoproteins gp21 und konnten durch Antigenkonzentrationen im nanomolaren Bereich aktiviert werden.Im Hinblick auf die Immunpathogenese von HAM/TSP zeigten diese Daten, daß sowohl die B-Zell als auch die T-Zell Immunantwort gegen mehrere Epitope gerichtet und daß die oligoklonale B-Zell Aktivierung mit dem Auftreten der Erkrankung assoziiert ist. CD4+ T-Zell Epitope des HTLV-1 gp21 wurden identifiziert, die im Vergleich zu den B-Zell Epitopen überlappende oder benachbarte Sequenzen darstellten. Aufgrund dieser Befunde wurde ein Modell der T-Zell / B-Zell Kooperation zur Aktivierung des Immunsystems bei niedrigen Antigenkonzentrationen vorge-schlagen, um die Persistenz der Immunantwort im ZNS im Verlauf von HAM/TSP zu erklären.