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Myelin Membrane Growth and Organization in a Cellular Model System (EN)

dc.contributor.advisorSimons, Mikael Prof. Dr.de
dc.contributor.authorYurlova, Larisade
dc.date.accessioned2011-01-19T06:54:31Zde
dc.date.accessioned2013-01-18T14:21:36Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:17Zde
dc.date.issued2011-01-19de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B5B7-2de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-3145
dc.description.abstractDiese Dissertation befasst sich mit zwei grundlegenden Aspekten der Myelinbiogenese: Wie die Myelinmembran wächst und wie sie ihre spezifische Organisation erhält. Myelin ist eine mehrschichtige Scheide, die von Oligodendrozyten um Axone gewickelt wird, um eine schnelle Reizweiterleitung zu ermöglichen. Um die molekularen Mechanismen des Myelinmembranwachstums zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit Primärkulturen von Myelin-produzierenden Zellen, Oligodendrozyten, eingesetzt. Wir haben dieses zelluläre System charakterisiert und festgestellt, dass es hinsichtlich der biochemischen und morphologischen Eigenschaften dem in-vivo-Myelin entspricht. Der in-vivo-Situation entsprechend, entwickeln primäre Oligodendrozyten in Zellkultur zwei unterschiedliche subzelluläre Domänen: flache Membranbereiche (sog. Sheets, die dem kompakten Myelin ähneln) und Zellfortsätze (vergleichbar mit nicht-kompaktem Myelin). Interessanterweise entwickeln Oligodendrozyten diese Domänen in Zellkultur auch ohne Axone zu umwickeln. Um Einblicke in die Mechanismen des Myelinmembranwachstums zu gewinnen, untersuchten wir die vesikulären Transport- und Fusionsmechanismen von Oligodendrozyten. Wir konnten feststellten, dass biosynthetische Organellen, Bestandteile des Zytoskeletts, Exozyst-Komplexe und SNAREs fast ausschließlich in den Fortsätzen und Zellkörpern dieser Zellen vorkommen, nicht aber in den Sheets. Außerdem befinden sich die Transportvesikel mit Proteinen des kompakten Myelins lediglich in Fortsätzen und Zellkörpern von Oligodendrozyten, während sich diese Proteine nach der Fusion mit der Plasmamembran über die Sheets verteilen. Insgesamt legen diese Ergebnisse nahe, dass die neu hergestellten Bestandteile der Myelinmembranen zunächst in die Plasmamembran der Fortsätze eingebaut werden, aber nicht direkt in die kompakten Sheets. Dies wirft die Frage auf, wie die Asymmetrie der Plasmamembran in Oligodenrozyten erhalten wird. Wir untersuchten die Organisation von Proteinen in Zellkultur und im Tiermodell. Dabei konnten wir zeigen, dass das Myelin-Basische Protein (MBP) für die Trennung der Membranproteine in kompakte bzw. nicht-kompakte Membranbereiche verantwortlich ist. Im Gegenzug wird die Menge an MBP in den Zellen durch Sphingolipide moduliert. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass sich Myelinlipide spontan von anderen Membranlipiden trennen können (Phasentrennung), was auf die Möglichkeit von Lipid-Selbstorganisation im Myelin hinweist. In dieser Doktorarbeit wird erstmals ein neuer Mechanismus für die Ausbildung von Myelinmembranen vorgeschlagen: Die Membran wächst von den Fortsätzen aus in die Sheets, während die laterale Organisation durch Membranbestandteile (Sphingolipide und MBP) hervorgerufen wird.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isoengde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleMyelin Membrane Growth and Organization in a Cellular Model System (EN)de
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedWachstum und Organisation von Myelinmembranen im zellulären Modellsystem (DE)de
dc.contributor.refereeSimons, Mikael Prof. Dr.de
dc.date.examination2010-07-16de
dc.subject.dnb570 Biowissenschaftende
dc.subject.dnbBiologiede
dc.description.abstractengThis thesis addresses the two fundamental questions of myelin biogenesis: how the myelin membrane is extended and how it acquires its specific lateral organization. Myelin is a multilayered membrane sheath, which oligodendrocytes wrap around axons to ensure rapid nerve conduction. To investigate molecular mechanisms of myelin membrane growth, we used primary cultures of myelin-producing cells, oligodendrocytes. We have characterized this cellular model system and found that it recapitulates the specific biochemical and morphological characteristics myelin acquires in vivo. Analogous to the situation in vivo, cultured primary oligodendrocytes develop distinct subcellular domains, namely plasma membrane sheets (resembling compact myelin) and processes (resembling non-compact myelin). Interestingly, oligodendrocytes establish these domains in cell culture even without wrapping around axons. To gain insights into myelin membrane expansion mechanisms, we inspected vesicular transport and fusion machineries of oligodendrocytes. We found that biosynthetic organelles, cytoskeleton, exocyst and SNAREs are enriched in the processes and cell bodies of these cells and are almost excluded from the sheets. Further we determined that the vesicular transport pool of compact myelin proteins is also restricted to the processes and cell bodies of oligodendrocytes, whereas these proteins are distributed over the sheets when incorporated into the plasma membrane. Taken together, acquired data indicate that the newly produced myelin membrane is first integrated into the plasma membrane of the processes, but not in the sheets. This raises the question how plasma membrane asymmetry is achieved in oligodendrocytes. We analyzed lateral organization of oligodendroglial membranes and found that, both in culture and in vivo, segregation of the membrane proteins is guided by myelin basic protein (MBP), whose cellular levels are modulated by sphingolipids. In addition, we showed that myelin lipids can phase-separate from the total membrane lipids, implying the possibility for lipid self-organization in myelin. These data suggest a novel mechanism for myelin membrane formation: expansion from the processes into the sheet domains, followed by lateral organization under the control of membrane components (sphingolipids and MBP).de
dc.contributor.coRefereeJahn, Reinhard Prof. Dr.de
dc.contributor.thirdRefereeDoenecke, Detlef Prof. Dr.de
dc.subject.topicGöttingen Graduate School for Neurosciences and Molecular Biosciences (GGNB)de
dc.subject.gerMyelinde
dc.subject.gerOligodendrozytende
dc.subject.gerzelluläres Modellde
dc.subject.gerPlasmamembran-Asymmetriede
dc.subject.gerMyelin-Basisches Protein (MBP)de
dc.subject.gerSphingolipidede
dc.subject.engmyelinde
dc.subject.engoligodendrocytesde
dc.subject.engcellular modelde
dc.subject.engplasma membrane asymmetryde
dc.subject.engmyelin basic protein (MBP)de
dc.subject.engsphingolipidsde
dc.subject.bk42.15de
dc.subject.bk35.78de
dc.subject.bk42.13de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2777-0de
dc.identifier.purlwebdoc-2777de
dc.affiliation.instituteGöttinger Graduiertenschule für Neurowissenschaften und molekulare Biowissenschaften (GGNB)de
dc.subject.gokfullWA 000: Biologiede
dc.subject.gokfullWHC 100: Zellmembranende
dc.subject.gokfullZelloberflächede
dc.subject.gokfullZellwandde
dc.subject.gokfullintrazelluläre Membranen {Cytologie}de
dc.subject.gokfullWHA 000: Struktur und Ultrastruktur von Zellen und Gewebende
dc.subject.gokfullZellmorphologie {Cytologie}de
dc.subject.gokfullWF 200: Molekularbiologiede
dc.identifier.ppn723999023de


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