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Effects of stress on the GABAergic system in the hippocampal formation and medial prefrontal cortex of the adult male rat

dc.contributor.advisorFlügge, Gabriele Prof. Dr.de
dc.contributor.authorHu, Wende
dc.date.accessioned2011-04-21T06:54:42Zde
dc.date.accessioned2013-01-18T14:22:26Zde
dc.date.available2013-01-30T23:51:03Zde
dc.date.issued2011-04-21de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B5C0-Cde
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-3164
dc.description.abstractStress kann die Entwicklung von psychiatrischen Störungen fördern. Frühere Studien zeigten die Auswirkungen von Stress auf die glutamaterge Neurotransmission in limbischen Hirnregionen, aber über Auswirkungen von Stress auf das GABAerge System ist bisher wenig bekannt. Die Ziele der vorliegenden Arbeit waren 1) die Auswirkungen von akuten und chronischem Stress auf die Aktivität von inhibitorischen Interneuronen im Hippocampus und im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) von erwachsenen, männlichen Ratten zu untersuchen, und 2) neurophysiologische Mechanismen zu identifizieren, die potentiell zu pathologischen Folgen von chronischem Stress beitragen könnten. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden die Wirkungen von Stress und des synthetischen Glucocorticoids Dexamethason (DEX) auf GABAerge Neurone im Hippocampus untersucht. Dabei konzentrierte sich die Arbeit auf zwei Typen von perisomatischen Interneuronen, die Parvalbumin (PV) und die Cholecystokinin (CCK)-exprimierenden Neurone. Whole-cell patch-clamp -Messungen wurden an Pyramidenneuronen der Region CA1 durchgeführt. Nach Bad-Applikation des Glucocorticoid-Rezeptor-Agonisten DEX zeigte sich eine rasche Zunahme der spontanen inhibitorischen postsynaptischen Ströme (sIPSCs). Dieser Effekt von DEX wurde offensichtlich durch einen nicht-genomisch wirkenden Glucocorticoid-Rezeptor vermittelt, vermutlich über die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO). Möglicherweise bewirkten retrograde NO-Signale eine Steigerung der GABA-Ausschüttung und zusätzlich eine erhöhte CCK-Freisetzung aus den CCK-Interneuronen, was wiederum die Aktivität der PV-Interneurone verstärkte. Chronischer Stress durch Immobilisierung führte zu einem Ca2+-abhängigen Anstieg der sIPSCs in den CA1 Pyramidenzellen, wobei zusätzlich appliziertes DEX keine weiteren Auswirkungen hatte. Gleichzeitig reduzierte chronischer Stress die Zahl der PV-immunreaktiven Zellen und störte die rhythmischen sIPSCs, die von den PV-Interneuronen gesteuert werden. Im Gegensatz dazu blieb die Steuerung durch die CCK-Interneurone unbeeinflusst. Da CCK speziell die PV-Interneurone stimuliert, werden die Ergebnisse so interpretiert, dass während des chronischen Stresses durch die andauernde Aktivierung von nicht-genomisch wirkenden Glucocorticoid-Rezeptoren das Netzwerk der PV-Interneurone im Hippocampus geschädigt wird, wodurch es zu den beobachteten Funktionsstörungen im Netzwerk kommt. Außerdem führte chronischer Stress zu einer Dysfunktion der Cannabinoidrezeptor 1 (CB1)-vermittelten Modulation der GABAergen Neurotransmission im Hippocampus. Stress reduzierte die durch Depolarisation induzierte Unterdrückung der Inhibition (DSI), eine Form kurzfristiger Neuroplastizität der GABAergen Synapsen, von der bekannt ist, dass sie durch CB1 vermittelt wird, und die vermutlich eine wichtige Rolle bei der Informationskodierung im hippocampalen Netzwerk spielt. Da sich die CB1-Rezeptoren im Hippocampus vorwiegend auf CCK-Interneuronen befinden, zeigen die Ergebnisse, dass der chronische Stress auch die CCK-Interneurone in ihrer Funktion verändert. Zusammenfassend kann also festgestellt werden, dass chronischer Stress unterschiedliche Auswirkungen auf die strukturelle und funktionelle Integrität des Netzwerks der CCK-und PV-Interneurone im Hippocampus hat und wahrscheinlich zu einem Ungleichgewicht in der perisomatischen Hemmung der CA1-Pyramidenneurone führt. Stressinduzierte Fehlfunktionen dieses inhibitorischen Netzwerks könnten seine rhythmische Aktivität beeinträchtigen und damit zu kognitiven Defiziten führen, wie sie in Tiermodellen und an Patienten mit stressbedingten psychischen Störungen beobachtet wurden. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt die Auswirkungen von chronischem Stress durch Immobilisierung auf den medialen präfrontalen Cortex (mPFC), wobei zwischen der rechten und der linken Hemisphäre unterschieden wurde. Nach dreiwöchigem Stress war die Zahl der PV-immunreaktiven Interneurone im rechten mPFC reduziert, im linken mPFC aber unverändert. Whole-Cell-Voltage-Clamp-Messungen an den Pyramidenneuronen in Schicht II / III zeigten, dass 30 min nach akutem Stress die sIPSC-Frequenz im rechten mPFC erhöht war, dass aber in der linken Hemisphäre die Sensitivität gegenüber DSI zugenommen hatte. Beide Effekte des akuten Stress konnten durch einen Dopamin-D1-Rezeptor-Antagonisten aufgehoben werden. Dopamin zeigte dosisabhängig die gleichen Wirkungen wie der akute Stress. Während im rechten mPFC eine niedrige Konzentration von Dopamin die sIPSC-Frequenz erhöhte, steigerte eine höhere Konzentration im linken mPFC die Empfindlichkeit für DSI. Diese vorläufigen Ergebnisse stimmen mit früheren Befunden überein, die zeigten, dass akuter Stress durch Immobilisierung zu einer stärkeren Dopaminfreisetzung in der linken Hemisphäre des PFC führt. Sie liefern Hinweise darauf, dass die lateralisierte Dopaminausschüttung Auswirkungen auf die Funktion von Neuronen im PFC hat. Die vorliegenden Ergebnisse tragen zum Verständnis der Auswirkungen von Stress auf das Netzwerk der inhibitorischen Neurone im Gehirn bei.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isoengde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleEffects of stress on the GABAergic system in the hippocampal formation and medial prefrontal cortex of the adult male ratde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedAuswirkungen von Stress auf das GABAerge System im Hippocampus und im medialen präfrontalen Kortex der adulten männlichen Rattede
dc.contributor.refereeHeinrich, Ralf Prof. Dr.de
dc.date.examination2010-11-05de
dc.subject.dnb570 Biowissenschaftende
dc.subject.dnbBiologiede
dc.description.abstractengStress facilitates the development of psychiatric disorders in vulnerable individuals. Previous studies have well documented the impact of stress on glutamatergic excitatory transmission in limbic brain regions, but little is known about stress effects on the GABAergic network. The aims of the present thesis were 1) to investigate effects of acute as well as chronic restraint stress on activities of interneurons in the hippocampal formation and the medial prefrontal cortex (mPFC) of adult male rats; and 2) to identify the neurophysiological mechanisms which may contribute to potential pathogenetic processes of chronic stress. In the first part of this thesis, effects of stress and the synthetic glucocorticoid dexamethasone (DEX) on hippocampal GABAergic transmission and network function were studied, focusing on two perisomatic interneurons, the parvalbumin (PV) and the cholecystokinin (CCK)-expressing interneurons. Whole-cell voltage clamping of CA1 pyramidal neurons of acute hippocampal slices revealed a rapid increase of spontaneous inhibitory postsynaptic currents (sIPSCs) following bath application of the potent glucocorticoid receptor agonist DEX. This effect of DEX was mediated by a nongenomic glucocorticoid receptor which evoked nitric oxide (NO) release from pyramidal neurons. Retrograde NO signaling caused the augmentation of GABA release from the interneurons and additionally increased CCK release from CCK interneurons which in turn further enhanced the activity of the PV interneurons. Chronic restraint stress also resulted in a Ca2+-dependent increase in sIPSCs in CA1 pyramidal neurons and an additional DEX application elicited no further effect. Concomitantly, chronic stress reduced the number of PV-immunoreactive cells and impaired rhythmic sIPSCs originating from the PV-positive interneurons. In contrast, these parameters of CCK interneurons remained unaffected. Because CCK specifically stimulates the PV interneurons it is proposed here that, in addition to the immediate effect, the sustained activation of nongenomic glucocorticoid receptors during chronic stress may eventually injure the PV-interneuron network and lead to its functional impairment observed in this study. Furthermore, chronic restraint stress resulted in a dysfunction in CB1 mediated modulation of GABAergic transmission in the hippocampus. In acute hippocampal slices, depolarization induced suppression of inhibition (DSI; a form of short term plasticity at the GABAergic synapses known to be CB1 mediated and suggested to be involved in hippocampal information encoding) was impaired by chronic restraint stress. Because hippocampal CB1 receptors locate almost exclusively on the CCK interneurons, these data demonstrate altered functioning of the CCK interneurons following chronic stress. Taken together, chronic stress had differential impacts on the structural and functional integrity of the CCK and PV interneurons in the hippocampus and, probably as a consequence, resulted in an imbalance in perisomatic inhibition mediated by the PV and CCK interneurons. The stress-induced dysfunctional inhibitory network may in turn impair rhythmic oscillations and thus lead to cognitive deficits that are common in animal models as well as in patients with stress-related psychiatric disorders. The second part of this thesis describes effects of restraint stress in the mPFC with a discrimination of the right and left hemisphere. Three weeks of chronic stress decreased the number of PV-immunoreactive interneurons in the right mPFC while the number of PV cells in the left mPFC was unaffected. Whole-cell voltage clamp recording in layer II/III pyramidal neurons in acute PFC slices showed that 30 min of acute stress increased sIPSC frequency specifically in the right mPFC but induced DSI sensitivity specifically in the left mPFC. Both effects of acute stress could be abolished in the presence of a dopamine D1 receptor antagonist. Furthermore, acute application of dopamine mimicked the observed effect in a dose-dependent manner. Whereas a low concentration of dopamine evoked enhanced sIPSC frequency, mimicking the stress effect in the right mPFC, a higher concentration induced DSI sensitivity, mimicking the stress effect in the left mPFC. This is in consistence with previous reports showing that a brief restraint stress resulted in a left>right increase in dopamine release in the mPFC. These findings provide preliminary physiological evidences suggesting how the lateralized stress-induced dopamine release may contribute to the lateralized mPFC functioning which is probably necessary for efficient coping with acute environmental stressors. In summary, the present thesis describes in detail the effects of chronic and acute restraint stress on the GABAergic system in hippocampal formation and mPFC. The results increase the understanding of how changes in the activity of the interneuron network may contribute to the responses to stress of varying durations.de
dc.contributor.coRefereeJarry, Hubertus Prof. Dr.de
dc.contributor.thirdRefereeHülsmann, Swen PD Dr.de
dc.subject.topicGöttingen Graduate School for Neurosciences and Molecular Biosciences (GGNB)de
dc.subject.gerStressde
dc.subject.gerInterneuronde
dc.subject.gerParvalbuminede
dc.subject.gerCholecystokininde
dc.subject.gernicht-genomischen Glucocorticoid Rezeptorde
dc.subject.gerHippocampusde
dc.subject.germPFCde
dc.subject.engstressde
dc.subject.enginterneuronde
dc.subject.engparvalbuminede
dc.subject.engcholecystokininde
dc.subject.engnon-genomic glucocorticoid receptorde
dc.subject.enghippocampusde
dc.subject.engmPFCde
dc.subject.bk42.17 Allgemeine Physiologiede
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2931-0de
dc.identifier.purlwebdoc-2931de
dc.affiliation.instituteGöttinger Graduiertenschule für Neurowissenschaften und molekulare Biowissenschaften (GGNB)de
dc.subject.gokfullWI 000 Adaptationde
dc.subject.gokfullAllgemeine Physiologiede
dc.subject.gokfullHomoeostasede
dc.subject.gokfullThermobiologiede
dc.identifier.ppn661895718de


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