dc.contributor.advisor | Ramadori, Giuliano Prof. Dr. Dr. h.c. | de |
dc.contributor.author | Sheikh, Nadeem | de |
dc.date.accessioned | 2012-05-16T12:08:49Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:50:51Z | de |
dc.date.issued | 2006-12-04 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B611-C | de |
dc.description.abstract | [Einleitung] Eisen ist ein
essentielles Element welches für viele Redoxprozesse in
allen Eukarionten und den meisten Prokarionten
gebraucht wird. Serumeisenspiegel fallen bei
bakterieler Infektion, Entzündung und bei Verletzungen
ab. Der exakte Mechanismus und die Änderung der
Genexpression der bei der Eisenregulation beteilgten
Proteine ist in der Leber, aber auch in anderen
Organen, noch nicht gänzlich geklärt.
[Methoden] In der präsentierten Arbeit haben wir
Terpentinöl (TO) in die hintere Extremität von Ratten
injiziert um eine akut Phase Antwort (APR) zu
povozieren. weiterhin haben wir mit partieller
Hepatektomie (PH) und Tetrachlorkohlenstoff
(CCl4) Leberschäden induziert, um Änderungen
der Genexpression der akut-Phasecytokine und der
Proteine zu untersuchen, von denen man weiß, dass sie
an der Eisenregulation beteiligt sind.[Ergebnisse] Die
Serumkonzentration von Pro-Hepcidin hat sich nicht
signifikant verändert. Es konnte jedoch ein
signifikanter Abfall des Serumeisenspiegels beobachtet
werden. Ebenfalls wurden die Serumkonzentrationen der
akut-Phasencytokine IL-6, IL-1β, TNF-α and IFN-γ
signifikant verändert. Aufgrund der erhöhten
Konzentration von Il-6 im Serum könnte man diesen als
Hauptmediator bezeichnen, welcher für die Regulation
der Geneexpression von Hepcidin und der anderen
Eisen-regulatorischen Gene während der APR durch TO
zuständig ist. Dieser Anstieg der Serumkonzentration
war mit einer vermehrten Expression von IL-6 mRNA im
geschädigten Muskel der TO und in den Lebern von PH
behandelten Ratten assoziert. Im CCl4-Modell
sind Serumspiegel von IL-6 nicht signifikant gestiegen.
Jedoch war in der Leber eine deutliche Hochregulation
auf Transkriptionsebene zu beobachten.
Als Folge der Entzündung durch TO hat sich die
Genexression von Hepcidin gesteigert sowie von
Transferrin (Tf), Transferrin-Rezeptor TfR1 and TfR2,
ferritin-H, Eisen-responsives Element-Bindungsprotein
IRE-BP1 und IRE-BP2. Die Genexpression von Hämojuvelin
(Hjv), Ferroportin-1 (Fpn.-1), duodenales Cytochrom-B
(Dcytb), Hämochromatose-Gen HFE and Hephaestin (Heph)
wurde herrunterreguliert. Außerhalb der Leber, wurde
die Genexpression von Eisen-metabolisierenden Proteinen
im verletzten Muskel und extrahepatischen Organen
untersucht. Es wurde beobachtet, dass alle Organe, die
auch eine lokale Steigerung der IL-6 Genexression
zeigten, mit Ausnahme vom verletzten Muskel und der
Lunge, eine verstärkte Hepcidin-Genexpession aufwiesen.
Ähnliche Expressionschemata zeigten sich für Fpn.-1 in
verschieden Organen: in Lunge und Muskel ist Hepcidin
herunterreguliert und Fpn.-1 erhöht. In der Leber und
den anderen untersuchten Organen, ist Hepcidin
gesteigert und Fpn.-1 herunterreguliert.
Bei akuten Leberschäden die durch PH oder
CCl4 hervorgerufen werden, verhalten sich
die untersuchten Gene mehr oder weniger gleich. Die
Genexpression von Hepcidin sowie TfR1 und IRE-BP1 wurde
signifikant durch die Schädigung gesteigert, während
die anderen Gene, als Ergebniss des Traumas,
herunterreguliert wurden. Als Antwort auf die
PH-Operation war die Serumkonzentration von IL-6
erhöht. Nicht so bei CCl4 behandelten
Ratten. Hier war keine signifikante Erhöhung der Werte
zu finden. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte die
regionale Wichtigkeit und Verwertung von IL-6 in der
Leber sein. Es sei erwähnt, dass neben IL-6 auch andere
Mediatoren wie zum Beispiel IL-1β an der Regulation des
Eisenstoffwechsels beteiligt sein könnten.[Zusammenfassung und
Kommentar] Aus den Ergebnissen können wir
zusammenfassen, dass im Rattenmodell der sterilen
abszess-induzierten systematischen APR, die
Veränderungen der Genexpression von denen im
Eisenstoffwechsel teilnehmenden Proteinen in allen
Organen, mit Ausnahme der Lunge, qualitativ ähnlich
ausfallen. Im verletzten muskel jedoch könnte die
Veränderung der Exression von Hepcidin, Hjv und
Fpn.-1-Genen eine spezifisch entzündliche Veränderung
darstellen. Diese Veränderungen könnten in der Leber,
sowie in anderen Organen durch die
Haupt-akut-Phasemediatoren induziert werden. Wenn die
Leber selber Ziel der Noxe ist, könnten die
akut-Phasecytokine, die lokal gebildet werden, eine
entscheidende Rolle bei der Eisenregulation spielen und
für die Veränderungen der am Eisenstoffwechsel
beteiligten Proteine verantwortlich sein. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | eng | de |
dc.rights.uri | http://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.html | de |
dc.title | Regulation of gene expression of hepcidin and of other proteins of the iron metabolism in the liver and in the extrahepatic tissues: in vivo and in vitro studies in different rat models. | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | Die Regelung der Genexpression von Hepcidin und anderen Proteinen des Eisen-stoffwechsels in der Leber und in extrahepatischen Geweben: in vivo und in vitro Studien in verschiedenen Rattenmodellen. | de |
dc.contributor.referee | Hardeland, Rüdiger Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2006-10-31 | de |
dc.subject.dnb | 500 Naturwissenschaften allgemein | de |
dc.description.abstracteng | Iron is an essential element required for many redox
processes in all eukaryotes and most of the
prokaryotes. Serum iron level decreases during
microbial infection, inflammation or injury. The exact
mechanism and the changes of the gene expression of the
proteins involved in the iron regulation not only in
the liver but also in other organs are; however, not
yet fully clarified. In the present work, we used
turpentine oil (TO) injection in the hind limb muscle
of the rat to stimulate an acute-phase-response (APR)
and PH- and CCl4-induced acute-liver injury
models to study the changes in the gene expression of
the acute-phase cytokines and of the proteins known to
be involved in iron regulatory pathway.Serum concentrations of hepcidin pro-hormone was not
significantly changed as a result of sterile muscle
abscess or acute-liver injury; however, significant
decline in the serum iron level was observed.
Similarly, serum levels of acute-phase cytokines IL-6,
IL-1β, TNF-α and IFN-γ were changed significantly. Due
to elevated levels of IL-6 in the serum it could be
referred as the main mediator responsible for the
regulation of hepcidin gene expression along with other
iron regulatory genes during the APR induced by TO.
This increase in the serum concentration was associated
with the increased expression of IL-6 mRNA in the
injured muscle of TO injected rats and in the livers of
PH rats. In CCl4 model of acute-liver injury
serum level of IL-6 was not significantly increased;
however, the upregulation at transcriptional level was
significant in the liver.
As a result of inflammation induced by TO injection in
the hind limb muscle of the rats hepatic hepcidin gene
expression was significantly increased along with the
upregulation of Tf, TfR1 and TfR2, ferritin-H, IRE-BP1
and IRE-BP2 gene expression. Hjv, Fpn.-1, Dcytb, HFE
and Heph gene expression was downregulated. Besides the
liver, the expression of iron metabolism genes was
studied in the injured muscle and extrahepatic organs.
It was found that except the injured muscle and the
lung hepcidin gene expression was upregulated in all
the organs studied with a local upregulation of IL-6
gene expression in these organs. Similar expression
patterns were observed for the Fpn.-1 gene expression
in different organs but in opposite direction.
In case of acute-liver injury induced either by PH or
CCl4 iron metabolism genes behaved more or
less in a similar fashion. Hepcidin gene expression was
upregulated significantly during the course of
experimental study along with TfR1 and IRE-BP1 where as
the other genes were downregulated as a result of liver
injury. mRNA expression of acute-phase cytokines in the
PH and CCl4-administered rats demonstrated
the increased expression of IL-6 in the liver. Serum
concentrations of IL-6 were elevated in as a result of
PH-induced injury; however, in
CCl4-administered rats IL-6 was not
significantly increased in the serum. The possible
explanation could be the local importance and
utilization of the IL-6 in the liver. However, besides
IL-6 other mediators like IL-1β could also be involved
for iron regulation during acute-phase condition.From the present work, we can conclude that in the
rat model of the sterile abscess-induced systemic APR,
changes of gene expression of the main proteins
involved in iron metabolism taking place in the liver
are qualitatively similar to those observed in most of
different other organs (with exception of lung). In the
injured muscle; however, changes of the hepcidin, Hjv
and Fpn.-1 gene expression may represent specific
inflammatory changes. The changes may be compatible
with local trapping of serum iron and of the iron
taken up in the intestinal lumen possibly mediated by
local hepcidin gene expression. These changes may be
induced in the liver as well as in the other organs by
the main acute-phase-mediators. During acute liver
injury when liver is a direct target organ for the
injuring noxae, acute-phase cytokines produced locally
can play crucial role in iron regulation and could be
responsible for the changes of the gene expression
involved in iron metabolism. | de |
dc.contributor.coReferee | Doenecke, Detlef Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Mathematics and Computer Science | de |
dc.subject.ger | Hepcidin | de |
dc.subject.ger | Eisenregulation | de |
dc.subject.ger | Akut-phase-antwort | de |
dc.subject.ger | partieller Hepatektomie | de |
dc.subject.ger | Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) | de |
dc.subject.ger | Anemia. | de |
dc.subject.eng | Hepcidin | de |
dc.subject.eng | Iron regulation | de |
dc.subject.eng | Acute-phase-response | de |
dc.subject.eng | Partial hepatectomy | de |
dc.subject.eng | Carbon tetra chloride | de |
dc.subject.eng | Anemia. | de |
dc.subject.bk | 42 Biologie | de |
dc.subject.bk | 42.13 Molekularbiologie | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1351-8 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-1351 | de |
dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
dc.subject.gokfull | WF | de |
dc.identifier.ppn | 52131402X | de |