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Regulation of gene expression of hepcidin and of other proteins of the iron metabolism in the liver and in the extrahepatic tissues: in vivo and in vitro studies in different rat models.

dc.contributor.advisorRamadori, Giuliano Prof. Dr. Dr. h.c.de
dc.contributor.authorSheikh, Nadeemde
dc.date.accessioned2012-05-16T12:08:49Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:51Zde
dc.date.issued2006-12-04de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B611-Cde
dc.description.abstract[Einleitung] Eisen ist ein essentielles Element welches für viele Redoxprozesse in allen Eukarionten und den meisten Prokarionten gebraucht wird. Serumeisenspiegel fallen bei bakterieler Infektion, Entzündung und bei Verletzungen ab. Der exakte Mechanismus und die Änderung der Genexpression der bei der Eisenregulation beteilgten Proteine ist in der Leber, aber auch in anderen Organen, noch nicht gänzlich geklärt. [Methoden] In der präsentierten Arbeit haben wir Terpentinöl (TO) in die hintere Extremität von Ratten injiziert um eine akut Phase Antwort (APR) zu povozieren. weiterhin haben wir mit partieller Hepatektomie (PH) und Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) Leberschäden induziert, um Änderungen der Genexpression der akut-Phasecytokine und der Proteine zu untersuchen, von denen man weiß, dass sie an der Eisenregulation beteiligt sind.[Ergebnisse] Die Serumkonzentration von Pro-Hepcidin hat sich nicht signifikant verändert. Es konnte jedoch ein signifikanter Abfall des Serumeisenspiegels beobachtet werden. Ebenfalls wurden die Serumkonzentrationen der akut-Phasencytokine IL-6, IL-1β, TNF-α and IFN-γ signifikant verändert. Aufgrund der erhöhten Konzentration von Il-6 im Serum könnte man diesen als Hauptmediator bezeichnen, welcher für die Regulation der Geneexpression von Hepcidin und der anderen Eisen-regulatorischen Gene während der APR durch TO zuständig ist. Dieser Anstieg der Serumkonzentration war mit einer vermehrten Expression von IL-6 mRNA im geschädigten Muskel der TO und in den Lebern von PH behandelten Ratten assoziert. Im CCl4-Modell sind Serumspiegel von IL-6 nicht signifikant gestiegen. Jedoch war in der Leber eine deutliche Hochregulation auf Transkriptionsebene zu beobachten. Als Folge der Entzündung durch TO hat sich die Genexression von Hepcidin gesteigert sowie von Transferrin (Tf), Transferrin-Rezeptor TfR1 and TfR2, ferritin-H, Eisen-responsives Element-Bindungsprotein IRE-BP1 und IRE-BP2. Die Genexpression von Hämojuvelin (Hjv), Ferroportin-1 (Fpn.-1), duodenales Cytochrom-B (Dcytb), Hämochromatose-Gen HFE and Hephaestin (Heph) wurde herrunterreguliert. Außerhalb der Leber, wurde die Genexpression von Eisen-metabolisierenden Proteinen im verletzten Muskel und extrahepatischen Organen untersucht. Es wurde beobachtet, dass alle Organe, die auch eine lokale Steigerung der IL-6 Genexression zeigten, mit Ausnahme vom verletzten Muskel und der Lunge, eine verstärkte Hepcidin-Genexpession aufwiesen. Ähnliche Expressionschemata zeigten sich für Fpn.-1 in verschieden Organen: in Lunge und Muskel ist Hepcidin herunterreguliert und Fpn.-1 erhöht. In der Leber und den anderen untersuchten Organen, ist Hepcidin gesteigert und Fpn.-1 herunterreguliert. Bei akuten Leberschäden die durch PH oder CCl4 hervorgerufen werden, verhalten sich die untersuchten Gene mehr oder weniger gleich. Die Genexpression von Hepcidin sowie TfR1 und IRE-BP1 wurde signifikant durch die Schädigung gesteigert, während die anderen Gene, als Ergebniss des Traumas, herunterreguliert wurden. Als Antwort auf die PH-Operation war die Serumkonzentration von IL-6 erhöht. Nicht so bei CCl4 behandelten Ratten. Hier war keine signifikante Erhöhung der Werte zu finden. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte die regionale Wichtigkeit und Verwertung von IL-6 in der Leber sein. Es sei erwähnt, dass neben IL-6 auch andere Mediatoren wie zum Beispiel IL-1β an der Regulation des Eisenstoffwechsels beteiligt sein könnten.[Zusammenfassung und Kommentar] Aus den Ergebnissen können wir zusammenfassen, dass im Rattenmodell der sterilen abszess-induzierten systematischen APR, die Veränderungen der Genexpression von denen im Eisenstoffwechsel teilnehmenden Proteinen in allen Organen, mit Ausnahme der Lunge, qualitativ ähnlich ausfallen. Im verletzten muskel jedoch könnte die Veränderung der Exression von Hepcidin, Hjv und Fpn.-1-Genen eine spezifisch entzündliche Veränderung darstellen. Diese Veränderungen könnten in der Leber, sowie in anderen Organen durch die Haupt-akut-Phasemediatoren induziert werden. Wenn die Leber selber Ziel der Noxe ist, könnten die akut-Phasecytokine, die lokal gebildet werden, eine entscheidende Rolle bei der Eisenregulation spielen und für die Veränderungen der am Eisenstoffwechsel beteiligten Proteine verantwortlich sein.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isoengde
dc.rights.urihttp://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.htmlde
dc.titleRegulation of gene expression of hepcidin and of other proteins of the iron metabolism in the liver and in the extrahepatic tissues: in vivo and in vitro studies in different rat models.de
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedDie Regelung der Genexpression von Hepcidin und anderen Proteinen des Eisen-stoffwechsels in der Leber und in extrahepatischen Geweben: in vivo und in vitro Studien in verschiedenen Rattenmodellen.de
dc.contributor.refereeHardeland, Rüdiger Prof. Dr.de
dc.date.examination2006-10-31de
dc.subject.dnb500 Naturwissenschaften allgemeinde
dc.description.abstractengIron is an essential element required for many redox processes in all eukaryotes and most of the prokaryotes. Serum iron level decreases during microbial infection, inflammation or injury. The exact mechanism and the changes of the gene expression of the proteins involved in the iron regulation not only in the liver but also in other organs are; however, not yet fully clarified. In the present work, we used turpentine oil (TO) injection in the hind limb muscle of the rat to stimulate an acute-phase-response (APR) and PH- and CCl4-induced acute-liver injury models to study the changes in the gene expression of the acute-phase cytokines and of the proteins known to be involved in iron regulatory pathway.Serum concentrations of hepcidin pro-hormone was not significantly changed as a result of sterile muscle abscess or acute-liver injury; however, significant decline in the serum iron level was observed. Similarly, serum levels of acute-phase cytokines IL-6, IL-1β, TNF-α and IFN-γ were changed significantly. Due to elevated levels of IL-6 in the serum it could be referred as the main mediator responsible for the regulation of hepcidin gene expression along with other iron regulatory genes during the APR induced by TO. This increase in the serum concentration was associated with the increased expression of IL-6 mRNA in the injured muscle of TO injected rats and in the livers of PH rats. In CCl4 model of acute-liver injury serum level of IL-6 was not significantly increased; however, the upregulation at transcriptional level was significant in the liver. As a result of inflammation induced by TO injection in the hind limb muscle of the rats hepatic hepcidin gene expression was significantly increased along with the upregulation of Tf, TfR1 and TfR2, ferritin-H, IRE-BP1 and IRE-BP2 gene expression. Hjv, Fpn.-1, Dcytb, HFE and Heph gene expression was downregulated. Besides the liver, the expression of iron metabolism genes was studied in the injured muscle and extrahepatic organs. It was found that except the injured muscle and the lung hepcidin gene expression was upregulated in all the organs studied with a local upregulation of IL-6 gene expression in these organs. Similar expression patterns were observed for the Fpn.-1 gene expression in different organs but in opposite direction. In case of acute-liver injury induced either by PH or CCl4 iron metabolism genes behaved more or less in a similar fashion. Hepcidin gene expression was upregulated significantly during the course of experimental study along with TfR1 and IRE-BP1 where as the other genes were downregulated as a result of liver injury. mRNA expression of acute-phase cytokines in the PH and CCl4-administered rats demonstrated the increased expression of IL-6 in the liver. Serum concentrations of IL-6 were elevated in as a result of PH-induced injury; however, in CCl4-administered rats IL-6 was not significantly increased in the serum. The possible explanation could be the local importance and utilization of the IL-6 in the liver. However, besides IL-6 other mediators like IL-1β could also be involved for iron regulation during acute-phase condition.From the present work, we can conclude that in the rat model of the sterile abscess-induced systemic APR, changes of gene expression of the main proteins involved in iron metabolism taking place in the liver are qualitatively similar to those observed in most of different other organs (with exception of lung). In the injured muscle; however, changes of the hepcidin, Hjv and Fpn.-1 gene expression may represent specific inflammatory changes. The changes may be compatible with local trapping of serum iron and of the iron taken up in the intestinal lumen possibly mediated by local hepcidin gene expression. These changes may be induced in the liver as well as in the other organs by the main acute-phase-mediators. During acute liver injury when liver is a direct target organ for the injuring noxae, acute-phase cytokines produced locally can play crucial role in iron regulation and could be responsible for the changes of the gene expression involved in iron metabolism.de
dc.contributor.coRefereeDoenecke, Detlef Prof. Dr.de
dc.subject.topicMathematics and Computer Sciencede
dc.subject.gerHepcidinde
dc.subject.gerEisenregulationde
dc.subject.gerAkut-phase-antwortde
dc.subject.gerpartieller Hepatektomiede
dc.subject.gerTetrachlorkohlenstoff (CCl4)de
dc.subject.gerAnemia.de
dc.subject.engHepcidinde
dc.subject.engIron regulationde
dc.subject.engAcute-phase-responsede
dc.subject.engPartial hepatectomyde
dc.subject.engCarbon tetra chloridede
dc.subject.engAnemia.de
dc.subject.bk42 Biologiede
dc.subject.bk42.13 Molekularbiologiede
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1351-8de
dc.identifier.purlwebdoc-1351de
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullWFde
dc.identifier.ppn52131402Xde


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