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Vergleich der Radikalreaktionen von Melatonin und strukturverwandten Indolaminen in unterschiedlichen Oxidationssystemen.

Comparison of the radical reactions of Melatonin and structure related Indolamines in different oxidation systems.

by Joachim Rosen
Doctoral thesis
Date of Examination:2006-11-02
Date of issue:2007-01-29
Advisor:Prof. Dr. Rüdiger Hardeland
Referee:Prof. Dr. Rüdiger Hardeland
Referee:Prof. Dr. Ralf Heinrich
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1297

 

 

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Name:rosen.pdf
Size:3.88Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

A comparison analysis in structure related Indolamine of Melatonin showed that small changes of Substituenten already draw considerable losses after themselves in oxidation chemistry. Analysed were the substitutions of Hydroxy or Methoxygroups at C 5 or C 6 and an aliphatic N acetylene rests. Tryptamin, 5-Methoxytryptamin, N-Acetyltryptamin, Serotonin, N-Acetylserotonin, Melatonin and 6-Methoxymelatonin were compared in the following oxidation systems:Photo oxidation with Protoporphyrin-IX, Hemin catalyzed H2O2 system and electron donation at ABTS cation radicals (ABTS ). 5-Methoxytryptamin and N Acetylserotonin showed a faster reaction in the Protoporphyrin-IX system. In ABTS-system the reaction of 5-Methoxytryptamin is slower than Melatonin. In comparison with N Acetyltryptamin, N Acetylserotonin was oxidized faster. The reaction of Serotonin was slower than the reaction of Tryptamin. 5-Methoxytryptamin and Tryptamin yielded a substantially larger number of oxidation products than Melatonin. The special case of the not natural substance 6-methoxymelatonin shows that an additional methoxy group at C6 leads to a higher activity, already in hydroxyl radical independent reactions. Additional substances could be seen in the product line whose nearer examination is still due. These results of a divergent oxidation chemistry make a therapeutical use, at the present time, of 6-Methoxymelatonin not recommended without knowledge of the additional products. The most important result of this product analysis leads out to an expansion of the radical scavenging cascade of melatonin. It had been assumed before, that the radical scavenging ends with (N1 Acetyl-N2 formyl 5-methoxykynuramine) (AFMK). Now it could be shown that AFMK is converted by radical mechanisms to substances which belong to a till now unknown class of melatonin metabolites.They were also produced when instead of AFMK melatonin were used. These C2-substituted 3-Indolinones are each for them self new chemical substances. A stoichiometric consumption analysis in ABTS reduced assay shows that altogether 10 radicals are eliminated up to the new products. Only a consumption of 4 radicals had been known up to the AFMK before. In this process the new products are N-(1-Formyl 5-methoxy 3-oxo 2,3-dihydro 1 H-indol 2-ylidenmethyl) acetamid [product 2] and N-(1-Formyl 2-hydroxy 5-methoxy 3-oxo 2,3-dihydro 1 H-indol 2-ylmethyl) acetamid [product 3]. The new substances can be seen as re-cyclization produces of AFMK which are partly E, Z isomers [product 2 a/b]. Another two compounds [product 4 and product 5] are apparently deformylated analogous according to data of mass spectrometry. In ABTS-reaction system , the racemat of product 2 a/b gives products 3, but not the reverse. The results of this reseach underline the unusual Redox mechanism of melatonin including the reaction products resulting from it.
Keywords: ABTS; AFMK; indolinone; melatonin; radical scavenging

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Eine Vergleichsanalyse strukturverwandter Indolamine von Melatonin zeigte, dass bereits kleine Änderungen der Substituenten erhebliche Konsequenzen in der Oxidationschemie nach sich ziehen.Analysiert wurden hierbei die Substitutionen von Hydroxy- oder Methoxygruppen an C-5 bzw. C-6 und einem aliphatischen N-Acetylrest. Im Einzelnen wurden Tryptamin, 5-Methoxytryptamin, N-Acetyltryptamin, Serotonin, N-Acetylserotonin, Melatonin und 6-Methoxymelatonin in folgenden Oxidationssystemen verglichen: Photooxidation mit Protoporphyrin-IX, Hämin-katalysiertes H2O2-System und Elektronendonation an ABTSKationradikalen (ABTS*+).5-Methoxytryptamin und N-Acetylserotonin zeigten einen beschleunigten Umsatz im Protoporphyrin-IX-System. Im ABTS*+-System hingegen ist 5-Methoxytryptamin langsamer als Melatonin. Im Vergleich zu N-Acetyltryptamin wurde N-Acetylserotonin schneller oxidiert. Die Reaktion von Serotonin verlief langsamer als die von Tryptamin. 5-Methoxytryptamin und Tryptamin ergaben eine erheblich größere Zahl an Oxidationsprodukten als Melatonin.Der Sonderfall des nicht natürlichen 6-Methoxymelatonin zeigte, dass die Einführung der zusätzlichen Methoxygruppe an C6 zu einer Reaktivitätssteigerung und damit schnellerem Umsatz führte, dies bereits in Hydroxylradikal-unabhängigen Reaktionen. Im Produktspektrum konnten zusätzliche Substanzen detektiert werden, deren nähere Untersuchung noch aussteht. Diese Ergebnisse einer abweichenden Oxidationschemie lassen einen therapeutischen Einsatz von 6-Methoxymelatonin, zum jetzigen Zeitpunkt, ohne Kenntnis der zusätzlichen Produkte, noch nicht angeraten erscheinen. Das wichtigste Resultat der hier vorgenommen Produktanalyse führt zu einer Erweiterung der Radikalfängerkaskade von Melatonin.Zuvor war angenommen worden, dass diese mit der Bildung von N1-Acetyl-N2-formyl-5- methoxykynuramin (AFMK) endet. Es wird nunmehr gezeigt, dass AFMK durch radikalische Mechanismen zu Substanzen umgesetzt wird, die einer bislang unbekannten Klasse von Melatonin-Metaboliten angehören. Sie entstehen ebenfalls beim Umsatz von Melatonin als Ausgangsprodukt. Hierbei handelt es sich um C2-substituierte 3-Indolinone, welche jede für sich eine chemisch neue Verbindung darstellt. Eine stöchiometrische Verbrauchsanalyse in ABTS*+-Reduktionssystem zeigt, dass bis zu den neuen Produkten insgesamt 10 Radikale eliminiert werden. Zuvor war nur ein Verbrauch von 4 Radikalen bis zum AFMK bekannt gewesen.Bei den in diesem Prozess neu entstanden Produkten handelt es sich um N-(1-Formyl-5- methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ylidenmethyl)-acetamid [Produkt 2] und N-(1- Formyl-2-hydroxy-5-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ylmethyl)-acetamid [Produkt 3]. Die neuen Substanzen können als ein Art von Rezyklisierungsprodukte des AFMK angesehen werden und bilden zum Teil E,Z-Isomere [Produkt 2a/b]. Bei zwei weiteren Verbindungen [Produkt 4 und Produkt 5] handelt es sich nach Daten der Massenspektroskopie offenbar um deformylierte Analoge. Im ABTS*+-Reaktionssystem ergab sich das Produkt 3 aus dem Racemat der Produkte 2a/b, jedoch nicht umgekehrt. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die außergewöhnlichen Redox-Eigenschaften von Melatonin einschließlich der aus ihm hervorgehenden Reaktionsprodukte.
Schlagwörter: ABTS; AFMK; Indolinon; Melatonin; Radikalfänger
 

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