Vergleich der Radikalreaktionen von Melatonin und strukturverwandten Indolaminen in unterschiedlichen Oxidationssystemen.

Abstract

Eine Vergleichsanalyse strukturverwandter Indolamine von Melatonin zeigte, dass bereits kleine Änderungen der Substituenten erhebliche Konsequenzen in der Oxidationschemie nach sich ziehen.Analysiert wurden hierbei die Substitutionen von Hydroxy- oder Methoxygruppen an C-5 bzw. C-6 und einem aliphatischen N-Acetylrest. Im Einzelnen wurden Tryptamin, 5-Methoxytryptamin, N-Acetyltryptamin, Serotonin, N-Acetylserotonin, Melatonin und 6-Methoxymelatonin in folgenden Oxidationssystemen verglichen: Photooxidation mit Protoporphyrin-IX, Hämin-katalysiertes H2O2-System und Elektronendonation an ABTSKationradikalen (ABTS*+).5-Methoxytryptamin und N-Acetylserotonin zeigten einen beschleunigten Umsatz im Protoporphyrin-IX-System. Im ABTS*+-System hingegen ist 5-Methoxytryptamin langsamer als Melatonin. Im Vergleich zu N-Acetyltryptamin wurde N-Acetylserotonin schneller oxidiert. Die Reaktion von Serotonin verlief langsamer als die von Tryptamin. 5-Methoxytryptamin und Tryptamin ergaben eine erheblich größere Zahl an Oxidationsprodukten als Melatonin.Der Sonderfall des nicht natürlichen 6-Methoxymelatonin zeigte, dass die Einführung der zusätzlichen Methoxygruppe an C6 zu einer Reaktivitätssteigerung und damit schnellerem Umsatz führte, dies bereits in Hydroxylradikal-unabhängigen Reaktionen. Im Produktspektrum konnten zusätzliche Substanzen detektiert werden, deren nähere Untersuchung noch aussteht. Diese Ergebnisse einer abweichenden Oxidationschemie lassen einen therapeutischen Einsatz von 6-Methoxymelatonin, zum jetzigen Zeitpunkt, ohne Kenntnis der zusätzlichen Produkte, noch nicht angeraten erscheinen. Das wichtigste Resultat der hier vorgenommen Produktanalyse führt zu einer Erweiterung der Radikalfängerkaskade von Melatonin.Zuvor war angenommen worden, dass diese mit der Bildung von N1-Acetyl-N2-formyl-5- methoxykynuramin (AFMK) endet. Es wird nunmehr gezeigt, dass AFMK durch radikalische Mechanismen zu Substanzen umgesetzt wird, die einer bislang unbekannten Klasse von Melatonin-Metaboliten angehören. Sie entstehen ebenfalls beim Umsatz von Melatonin als Ausgangsprodukt. Hierbei handelt es sich um C2-substituierte 3-Indolinone, welche jede für sich eine chemisch neue Verbindung darstellt. Eine stöchiometrische Verbrauchsanalyse in ABTS*+-Reduktionssystem zeigt, dass bis zu den neuen Produkten insgesamt 10 Radikale eliminiert werden. Zuvor war nur ein Verbrauch von 4 Radikalen bis zum AFMK bekannt gewesen.Bei den in diesem Prozess neu entstanden Produkten handelt es sich um N-(1-Formyl-5- methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ylidenmethyl)-acetamid [Produkt 2] und N-(1- Formyl-2-hydroxy-5-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ylmethyl)-acetamid [Produkt 3]. Die neuen Substanzen können als ein Art von Rezyklisierungsprodukte des AFMK angesehen werden und bilden zum Teil E,Z-Isomere [Produkt 2a/b]. Bei zwei weiteren Verbindungen [Produkt 4 und Produkt 5] handelt es sich nach Daten der Massenspektroskopie offenbar um deformylierte Analoge. Im ABTS*+-Reaktionssystem ergab sich das Produkt 3 aus dem Racemat der Produkte 2a/b, jedoch nicht umgekehrt. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die außergewöhnlichen Redox-Eigenschaften von Melatonin einschließlich der aus ihm hervorgehenden Reaktionsprodukte.