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CaMKII-dependent regulation of ion channels and its role in cardiac arrhythmias

CaMKII-abhängige Regulation von Ionenkanälen und ihre Rolle bei kardialen Arrhythmien

by Nataliya Dybkova
Doctoral thesis
Date of Examination:2008-07-03
Date of issue:2008-07-24
Advisor:Prof. Dr. Rüdiger Hardeland
Referee:Prof. Dr. Detlef Doenecke
Referee:Prof. Dr. Lars S. Maier
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1324

 

 

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Name:dybkova.pdf
Size:3.57Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

Intracellular calcium (Ca2+) is a central second messenger, which translates the electrical signal into cardiac contraction. This process is termed excitation-contraction coupling (E-C coupling). Recently, it has become clear that several Ca2+-dependent proteins contribute to the fine tuning of E-C coupling. One of these is the Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII). Its major cardiac isoform is CaMKIIδ with the δC splice variant being localized to the cytosol. CaMKII can phosphorylate and alter the function of several Ca2+ handling proteins including sarcoplasmic reticulum Ca2+ release channels also known as ryanodine receptors (RyR). Increased CaMKII activity has been linked to heart failure (HF) and ventricular arrhythmias. Expression levels and activity of CaMKII in human HF and in animal HF models are increased 2- to 3- fold. HF is associated with an increased risk of sudden death mainly caused by ventricular arrhythmias. Altered sodium (Na+) channel function has been shown to underlie ventricular arrhythmias. Another mechanism for ventricular arrhythmias is catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT). CPVT is a disease caused by mutations (e.g. R4496C) in the cardiac RyR2 gene in individuals with structurally normal hearts.In the present work it has been investigated 1) whether CaMKIIδC associates with and phosphorylates cardiac Na+ channels in rabbit myocytes and mouse heart tissue thereby regulating its function possibly leading to ventricular arrhythmias; 2) intracellular Ca2+ handling in mouse myocytes harboring the R4496C mutation in RyR2; 3) possible alterations of E-C coupling and arrhythmogenic effects due to overexpression of CaMKIIδC in mouse hearts, carrying additionally the R4496C mutation in cardiac RyR2. The present study shows that CaMKIIδC associates with cardiac Na+ channels within the transverse tubular system, and that CaMKIIδC can phosphorylate Na+ channels in both mouse and rabbit myocardium.Studies with a mouse model harboring the R4496C mutation in RyR2 revealed abnormal Ca2+ release through RyR2. Overexpression of CaMKIIδC in these mice leads to severe heart failure, contractile dysfunction and altered intracellular Ca2+ handling in vitro causing arrhythmogenic events in isolated myocytes under basal conditions and increased mortality in vivo as compared to mice overexpressing CaMKIIδC only.
Keywords: arrhythmias; CaMKII; calcium; excitation-contraction coupling; Na channel; ryanodine receptor

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Intrazelluläres Calcium (Ca2+) ist der zentrale Second Messenger, der das elektrische Signal in kardiale Kontraktion umsetzt. Dieser Prozess wird als elektromechanische Kopplung (EC-Coupling) bezeichnet. In der letzten Zeit hat sich herausgestellt, dass einige Calcium-sensible Proteine am Ablauf der elektromechanischen Kopplung beteiligt sind. Eines dieser Proteine ist die Ca2+/Calmodulin abhängige Proteinkinase II (CaMKII). Die hauptsächlich im Herzen vorkommende Isoform ist die CaMKIIδ, deren Splice-Variante δc im Zytosol lokalisiert ist. Die CaMKII phosphoryliert und verändert so die Funktion von mehreren Proteinen, die am Ca2+-Stoffwechsel beteiligt sind, darunter unter anderem auch den Calciumfreisetzungskanal des sarkoplasmatischen Retikulums, auch bekannt als Ryanodin-Rezeptor (RyR). Eine erhöhte CaMKII-Aktivität ist mit Herzinsuffizienz und ventrikulären Arrhythmien assoziiert. Aktivität und Expression der CaMKII sind in menschlichen wie tierischen Herzinsuffizienzmodellen zwei- bis dreifach erhöht. Die Herzinsuffizienz ist mit einem erhöhten Risiko des plötzlichen Herztodes assoziiert, der hauptsächlich durch ventrikuläre Arrhythmien verursacht wird. Es wurde gezeigt, dass eine veränderte Natrium (Na+)-Kanal-Funktion ventrikulären Arrhytmien zugrunde liegt. Ein anderer Mechanismus für die Ausbildung ventrikulärer Arrhytmien ist die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT). Dabei handelt es sich um eine Krankheit bei strukturell intaktem Herzen, die durch eine Mutation (z.B. R4496C) im kardialen RyR2-Gen verursacht wird. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, 1) ob die CaMKIIδC mit kardialen Natrium-Kanälen assoziiert ist und diese phosphoryliert. Hierzu wurden Kardiomyozyten von Kaninchen und murines Herzgewebe herangezogen; 2) ob und wie der intrazelluläre Ca2+-Haushalt in murinen Kardiomyozyten, die die R4496C-Mutation tragen, verändert ist; 3) ob es mögliche Veränderungen in der elektromechanischen Kopplung und möglicherweise arrhythmogene Effekte aufgrund einer Überexpression der CaMKIIδC in Mäuseherzen gibt, die darüber hinaus die Mutation R4496C im kardialen RyR2 tragen.Die aktuelle Arbeit zeigt, dass die CaMKIIδC mit kardialen Na+-Kanälen innerhalb der T-Tubuli assoziiert ist, und dass die CaMKIIδC Na+-Kanäle sowohl im Maus- als auch im Kaninchenmyokard phosphorylieren kann.Studien mit einem Mausmodell, das die R4496C-Mutation im RyR2 trägt, zeigten eine unregelmäßige Calcium-Abgabe durch den RyR2. Die Überexpression der CaMKIIδC führte in diesen Mäusen zu einer schweren Herzinsuffizienz, kontraktiler Dysfunktion und einem veränderten intrazellulären Stoffwechsel in vitro, was im Vergleich zu Mäusen, die nur eine Überexpression der CaMKIIδC hatten, zu vermehrten arrhythmogenen Ereignissen in isolierten Myozyten unter Basalbedingen wie auch zu einer erhöhten Mortalität in vivo führte.
Schlagwörter: Arrhythmien; CaMKII; Calcium; elektromechanische Kopplung; Na Kanal; Ryanodin-Rezeptor
 

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