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Studies on the Crystallographic Phasing of Proteins: Substructure Validation and MAD-phased Electron Density Maps at Atomic Resolution

Studien zur kristallographischen Phasierung von Proteinen: Substruktur-Validierung und MAD-phasierte Elektronendichtekarten bei atomarer Auflösung

by Fabio Dall'Antonia
Doctoral thesis
Date of Examination:2003-11-06
Date of issue:2004-01-09
Advisor:Prof. Dr. George M. Sheldrick
Referee:Prof. Dr. George M. Sheldrick
Referee:Prof. Dr. Ralf Ficner
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1987

 

 

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Name:dallantonia.pdf
Size:34.5Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

X-ray crystallography is one of the most important methods in structural biology. The availability of heavy atom derivatives of proteins facilitates the application of the crystallographic MAD structure solution technique. Structural data of atomic resolution allow detailed statements about reaction mechanisms of enzymes. Aldose reductase belongs to a class of enzymes reducing Glucose to Sorbitol. The inhibition of this enzyme is relevant for the treatment of symptoms resulting from diabetes mellitus.In the present thesis, the structure of Aldose Reductase was determined by means of the MAD method. A structure refinement result at 0.9 Angstrom was confirmed with the experimental (MAD) electron density map. Thereby, multiple amino acid conformations and water networks were analyzed in detail.Furthermore, the thesis is concerned with the development and application of the software SitCom, which compares different heavy atom substructures of proteins systematically. The substructures are very important intermediate results of the MAD (and other) methods. Thus, SitCom contributes to the improvement of macromolecular structure solution. The application of the program yielded useful statements about recommended strategies when using the MAD technique.

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Die Röntgen-Kristallographie ist eine der wichtigsten Methoden der Strukturbiologie.Die Verfügbarkeit Schweratom-derivatisierter Proteine ermöglicht die Anwendung des kristallographischen MAD-Strukturlösungsverfahrens. Das Vorhandensein atomar aufgelöster Strukturdaten erlaubt hierbei detaillierte Aussagen über Reaktionsmechanismen von Enzymen. Aldose Reductase gehört zu einer Klasse von Enzymen, die Glucose zu Sorbitol reduzieren. Die Inhibierung des Enzyms ist relevant fuer die Behandlung von Diabetes-Folgesymptomen.In der vorliegenden Dissertation wurde die Struktur von Aldose Reductase mittels der MAD-Methode bestimmt und eine Strukturfeinerung bei 0.9 Angström Auflösung wurde mittels der experimentell (MAD-) phasierten Elektronendichtekarte bestätigt. Dabei konnten vor allem strukturelle Fehlordnungen und Wasser-Netzwerke detailliert analysiert werden.Weiterhin behandelt die vorliegende Dissertation die Entwicklung und Anwendung des Computerprogramms SitCom, welches Schweratom-Substrukturen von Proteinen, die wichtige Zwischenergebnisse der MAD- (und anderer) Methoden darstellen, systematisch vergleicht und somit einen nicht unerheblichen Beitrag zur Verbesserung der makromolekularen Strukturlösung darstellt. Die Anwendung des Programms lieferte nützliche Aussagen über empfohlene Strategien beim Gebrauch der MAD-Methode.
Schlagwörter: Röntgenstrukturanalyse; MAD; Aldose Reductase; atomare Auflösung; Fehlordnung; Substruktur-Bestimmung; SitCom; 500 Naturwissenschaften allgemein
 

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