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Cellular and Biochemical Analysis of an Outer Dense Fiber Protein 2 (Odf2) Variant and the Endogenous Odf2 / Cenexin in Functional Approaches

Zelluläre und biochemische Analyse einer Outer Dense Fiber Protein 2 (Odf2) Variante und die funktionelle Charakterisierung von endogenen Odf2 / Cenexin

by Daniela Hüber
Doctoral thesis
Date of Examination:2009-01-19
Date of issue:2009-02-11
Advisor:Prof. Dr. Sigrid Hoyer-Fender
Referee:Prof. Dr. Wolfgang Engel
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1350

 

 

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Name:hueber.pdf
Size:7.15Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

The genome of a somatic cell is duplicated once every cell - cycle. The centrosome as well as the cytoskeleton plays central roles in orchestrating cell cycle progression and its proper function. The duplication of the genetic material and cytokinesis are guided by the cell - cycle. Errors, like the assembly of mono or multipolar spindles may occur during cyto or karyokinesis and often result in chromosome missegregation, aneuploidy and aberrant cell proliferation. Formation of mono-, or multipolar spindles are often associates with the deregulation of centrosome duplication (Badano et al., 2005; Marx, 2001; Nigg, 2002; Wang et al., 2004b). In mammalian cells the centrosome is composed of a pair of barrel-shaped centrioles. Pericentriolar material surrounds the centrosome and forms a fibrous centriole connecting structure. The centrioles differ in their substructures and protein composition and can be characterized as mother and daughter centriole (Bornens et al., 1987). The Outer dense fiber protein 2 (Odf2) is a component of the centrosome. It localizes to the distal and subdistal appendages of the mature centriole, and the fibrous structures of the pericentriolar matrix (Nakagawa et al., 2001). Odf2 seems to be an important, unless essential protein involved in orchestrating the cell-cycle, centrosomal maturation (Lange and Gull, 1995), microtubule nucleation and correct chromosome segregation (Soung et al., 2006). In this study somatic splice variants of Odf2 / Cenexin have been isolated. Odf2 and Cenexin transcripts are the products of differential splicing of a single gene (Huber and Hoyer-Fender, 2007). The identified variant posses a N-terminal extension necessary for centrosomal localization and association with the basal body of primary cilia (Huber et al., 2008). In this study, the functional role of Odf2 / Cenexin has been dissected by cell biological and biochemical analysis. A direct interaction between Odf2 / Cenexin and the non-phosphorylated form of the retinoblastoma protein has been shown. Furthermore it was possible to show an association with the kinetochore protein Zwint-1. These results suggest a connection between the centrosomal protein Odf2 / Cenexin and histone modification, chromatin dynamics, and chromosome segregation, and therefore a possible connection to aneuploidy and cancer.
Keywords: Cellcycle; cellcycle progression; centrosome; Odf2; Cenexin; cell proliferation

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Der Zellzyklus somatischer Zellen ist ein komplexer Mechanismus zur Weitergabe des genetischen Materials, in dem das Centrosom und das Zytoskelett der Zellen zentrale Funktionen übernehmen. Er steuert die Duplikation des genetischen Materials und die anschließende Teilung der Zellen. Fehler, die während der Zyto und Karyokinese auftreten, wie beispielsweise die Ausbildung multipolarer Spindeln, resultieren nicht selten in fehlerhafter Chromosomensegregation, Aneuploidien und unkontrolliertem Zellwachstum. Die Ausbildung mono- oder multipolarer Spindeln ist häufig assoziiert mit Deregulationen der Centrosomenduplikation (Badano et al., 2005; Marx, 2001; Nigg, 2002; Wang et al., 2004b). Das Centrosom wird in tierischen Zellen von zwei orthogonal zueinander angeordneten Centriolen gebildet. Beide Centriolen sind über ein Proteinnetzwerk, der pericentriolären Matrix, miteinander assoziiert. Sie unterscheiden sich aufgrund ihrer centriolären Substrukturen und ihrer Proteinausstattung und lassen sich anhand dieser als Mutter und Tochtercentriol charakterisieren (Bornens et al., 1987). Das Outer dense fiber protein 2 (Odf2) wurde hauptsächlich assoziiert mit den distalen und subdistalen Anhängen des Muttercentriols, sowie der fibrillären Struktur der pericentriolären Matrix beschrieben (Nakagawa et al., 2001). Odf2 scheint ein wichtiges, wenn nicht notwendiges, Protein zu sein, das in den Zellzyklus, der korrekten Centrosomenreifung (Lange and Gull, 1995), der Mikrotubulinukleation und letztendlich auch in der fehlerfreien Chromosomensegregation involviert zu sein scheint (Soung et al., 2006). Diese Arbeit dokumentiert die Identifikation von somatischen Splicevarianten von Odf2 und zeigt, dass Odf2- und Cenexintranskripte differentielle Splicevarianten eines Gens sind (Huber and Hoyer-Fender, 2007). Es wurde gezeigt, dass der N-terminale Bereich sowohl für die centrosomale Lokalisation des Proteins als auch für dessen Assoziation mit dem Basalkörper primärer Cilien notwendig ist (Huber et al., 2008). Eine funktionelle Charakterisierung erfolgte mittels biochemischer und zellbiologischer Methoden. Um Odf2 weiter zu charakterisieren wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Eine direkte Interaktion mit der nicht phosphorylierten Form des Retinoblastoma Proteins konnte gezeigt werden ebenso wie eine Assoziation mit dem Kinetochorprotein Zwint-1. Diese Daten zeigen erstmals einen Zusammenhang zwischen dem centrosomalen Protein Odf2, Histonmodifikationen und Chromatindynamik, die als essentiell für die korrekte Verteilung der Chromosomen beschrieben wurden, und der Separierung der Chromosomen auf.
Schlagwörter: Zellzyklus; Centrosome; Odf2; Zellproliferation; Cenexin
 

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