A new rodent model of Parkinson s Disease based on neuron specific downregulation of glutathione production.

Abstract

Der langsam fortschreitende Verlust dopaminerger Neurone der Substantia Nigra stellt ein wesentliches Merkmal der Parkinson´schen Erkrankung dar. Die Ursache dieser Neurodegeneration ist nur in wenigen Fällen auf Mutationen in rezessiv oder dominant vererbten Genen zurückzuführen, die allermeisten Fälle sind sporadisch. Die Theorie, dass oxidativer Stress eine wesentliche Ursache der Neurodegeneration ist, wird durch zahlreiche Befunde bestärkt, unter anderem durch die Tatsache dass spezifisch in Parkinson-Patienten eine Reduktion des Glutathionspiegels in der Substantia Nigra nachweisbar ist. Glutathion ist das wichtigste zelluläre Antioxidant, dessen Depletion also möglicherweise ursächlich für die Degeneration nigraler dopaminerger Neurone sein könnte. Um ein neues Tiermodell der sporadischen Parkinson´schen Erkrankung zu etablieren wurde mittels RNA-Interferenz in den dopaminergen Neuronen der Substantia Nigra von Ratten die Glutathion-Synthese gehemmt, und dadurch eine langsam fortschreitende Degeneration dopaminerger Neurone erreicht. Die Einbringung der die RNA-Interferenz vermittelnden shRNAs in die Gehirne der Tiere erfolgte mittels viraler Vektoren basierend auf dem Adeno-Assoziierten Virus. Ebenfalls mittels AAV Vektoren wurden Enzyme überexprimiert, die die Glutathion Synthese verstärkten. In diese Experimenten wurde ebenfalls eine Degeneration dopaminerger Neurone beobachtet, was darauf hinweist dass der intraneuronale Spiegel von Glutathion innerhalb sehr enger Grenzen reguliert werden muss, um essentielle neuronale Funktionen aufrechtzuerhalten. Diese Studie belegt zum ersten Mal die eminent wichtige Funktion einer funktionierenden Glutathion-Homeostase für das Überleben dopaminerger Neurone im Gehirn von Versuchstieren und wahrscheinlich von am Morbus Parkinson erkrankten Patienten, und eröffnet somit neue therapeutische Ansätze.