Studien zur Pathogenese humaner Leukoenzephalopathien

Abstract

Leukoenzephalopathien bilden eine Gruppe von angeborenen, meist neurodegenerativen Erkrankungen. In der vorliegenden Arbeit wurden die folgenden zwei Leukoenzephalopathien näher charakterisiert: die GJA12-assoziierte Pelizaeus-Merzbacher ähnliche Erkrankung (PMLD) und die RNASET2 defiziente zystische Leukoenzephalopathie. Ein Patientenkollektiv mit PMLD, der eine primäre Hypomyelinisierung zugrunde liegt, wurde auf Mutationen im Connexin 46.6 Gen untersucht. 13 verschiedene, neue Mutationen konnten bei 20 Patienten identifiziert werden. Die funktionellen Auswirkungen von fünf Missense Mutationen und einer Missense Insertion Mutation wurden näher charakterisiert. Die Ergebnisse der Untersuchung von Mutante Thr398Ile deuten auf einen Regulationsdefekt der Halbkanalfunktion hin, während die Cx46.6-Mutanten Pro90Ser, Gly149Ser, Gly236Arg, Thr265Ala und Ala98Gly_Val99insThr zu einem Funktionsverlust des Cx46.6-Proteins führen. Für die bisher beschriebenen nicht näher untersuchten Frameshift und Nonsense Mutationen wird ebenfalls ein Proteinfunktionsverlust postuliert. Die Cx46.6/Cx43 Gap Junction vermittelte Kommunikation von Oligodendrozyten und Astrozyten wird dadurch beeinträchtigt. Die GJA12-assoziierte PMLD kann also durch zwei alternative Pathomechanismen verursacht werden. Zum einen durch den Verlust und zum anderen durch einen Regulationsdefekt der Halbkanalfunktion. Der bislang unklare genetische Defekt der RNASET2 defizienten zystischen Leukoenzephalopathie, bisher bekannt als zystische Leukoenzephalopathie ohne Megalenzephalie (CLminusM), wurde in Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe untersucht. Das RNASET2-Gen wurde als Krankheitsgen identifiziert. Im Rahmen dieser Arbeit wurden sechs verschiedene, neue Mutationen im RNASET2-Gen bei sieben Patienten nachgewiesen und näher charakterisiert. Dabei handelt es sich um drei Punktmutationen (c.550T>C, c.262-2A>G, c.332+1delG), zwei compound heterozygote Mutationen (c.[50_64del]+[567G>A]) und eine Deletionsmutation (c.87-1341_147+1181del2583). Die RNASET2 defiziente zystische Leukoenzephalopathie scheint vor allem durch Abwesenheit und Funktionsverlust der RNASET2 im Extrazellularraum bedingt zu sein. Eine Expressionsanalyse der RNASET2 in verschiedenen Gehirngeweben zeigte eine deutlich erhöhte Expression im Temporallappen und im fetalen Gehirn. Dies könnte die intrauterine Entstehung, der bei Geburt bereits nachweisbaren bilateralen anterioren Temporallappenzysten der Erkrankten erklären.