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Regulation of small-conductance, calciumactivated potassium channels (SK) in mouse brain in response to aging and stress

Regulation of small-conductance, calciumactivated potassium channels (SK) in mouse brain in response to aging and stress

Characterisierung der Expression von SK2 und SK3 Kanälen

by Min-Jeong Kye
Doctoral thesis
Date of Examination:2004-07-01
Date of issue:2004-09-14
Advisor:Prof. Dr. Rüdiger Hardeland
Referee:Prof. Dr. Friedrich-Wilhelm Schürmann
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1388

 

 

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Size:3.81Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

Small conductance, Ca2+ - activated K+ channels (SK) are responsible for afterhyperpolarizations (AHPs) regulating neuronal excitability and thus contribute to learning and memory. Here, we determined the regulation of SK channel gene expression and describe their possible role in cognitive processes during aging and in response to stress. We showed that transcription of SK2 channels is regulated by glucocorticosteroid (GRs), mineralocorticocoid receptors (MRs) and transcription factor nuclear factor KappaB (NF-kappaB) in PC12 cells and mouse hippocampus. In chapter 2 we found that selective agonists for GRs and MRs, corticosterone, dexamethasone and aldosterone increased SK2 transcription about two fold. This effect was blocked by pretreatment of their selective antagonists mifepristone and spironolactone. C2-ceramide, activating NF-kappaB, doubled the amount of SK2 mRNA. Treatment of antisense probes against the NF-kappaB subunits p50 and p65 successively reduced C2-ceramide induced increase of SK2 transcription in PC12 cells. In chapter 3, we showed that the amount of SK2 transcripts increased two hours after one-hour immobilization in Balb/c mouse hippocampus using semi-quantitative RT-PCR. Subcutaneous injection of spironolactone blocks stress-induced increase of SK2 mRNA 2 hours after one-ho ur immobilization. Intracerebroventricular injection of SN50, a selective peptide blocker against NF-kappaB, decreased the amount of SK2 mRNA in the hippocampus of Balb/c and C57BL/6J mice. Age-related decrement in the performance of some learning tasks is correlated with substantial changes in neuronal signal processing in the hippocampus. Chapter 4, we showed that elevated expression of SK3 channels in hippocampi of aged mice contributes to reduced long-term potentiation (LTP) and impaired trace fear conditioning, a hippocampus-dependent learning task.
Keywords: Calcium-activated potassium channel; SK; hippocampus; gene expression; hormone; stress; aging

Other Languages

Kalzium-aktivierte Kaliumkanäle (SK) sind verantwortlich für die sogenannte "afterhyperpolarization" (AHP) und regulieren somit die neuronale Erregbarkeit. Damit spielen sie auch eine entscheidende Rolle bei Lernvorgängen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Regulation der Expression von SK Kanälen während Alterungsprozessen und im Zusammenhang mit Stresserfahrungen beschrieben. Wir konnten zeigen, dass die Transkription des SK2 Kanals durch Rezeptoren für Glucocorticoide (GRs), Mineralocorticoide (MRs) und NF-kappaB in PC12 Zellen und dem Hippokampus der Maus reguliert wird. Im Kapitel 2 wird beschrieben, dass selektive Agonisten für GRs und MRs wie Corticosterone, Dexamethasone und Aldosterone die Transkriptionsrate von SK2 verdoppelten. Die jeweiligen Antagonisten Mifepristone und Spironolactone konnten diesen Effekt blockieren. Der NF-kappaB Agonist C2-Ceramide führte ebenfalls zu einer Verdopplung der Transkription von SK2. Die Behandlung mit Antisense-Proben gegen die NF-kappaB Untereinheiten p50 und p65 hatte eine schrittweise Reduktion des C2-Ceramide Effektes zur Folge. Im Kapitel 3 konnte mit Hilfe von RT-PCR nachgewiesen werden, dass zwei Stunden nach Immobilisierung für eine Stunde SK2 mRNA im Hippokampus von Balb/c Mäusen erhöht war. Diese Erhöhung wurde durch subkutane Injektion von Spironolactone verhindert. Die basale Expression von SK2 mRNA konnte im Hippokampus von Balb/c und C57BL/6J Mäusen durch die intracerebroventriculare Injektion des NF-kappaB Antagonisten SN50 reduziert werden. Die altersabhängige Abnahme von Lernleistungen ist mit Veränderungen in Signalvorgängen des Hippokampus deutlich korreliert. Im Kapitel 4 konnte nachgewiesen werden, dass die erhöhte Expression von SK3 Kanälen im Hippokampus von alten Mäusen zu reduzierter Lang-Zeit Potenzierung (LTP) und verminderter Furcht Konditionierung führt.
Schlagwörter: Kalzium-aktivierte Kaliumkanäle; SK; Hippokampus; Gen Expression; Hormon; Altern; Stress
 

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