Regulation of small-conductance, calciumactivated potassium channels (SK) in mouse brain in response to aging and stress

Abstract

Kalzium-aktivierte Kaliumkanäle (SK) sind verantwortlich für die sogenannte "afterhyperpolarization" (AHP) und regulieren somit die neuronale Erregbarkeit. Damit spielen sie auch eine entscheidende Rolle bei Lernvorgängen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Regulation der Expression von SK Kanälen während Alterungsprozessen und im Zusammenhang mit Stresserfahrungen beschrieben. Wir konnten zeigen, dass die Transkription des SK2 Kanals durch Rezeptoren für Glucocorticoide (GRs), Mineralocorticoide (MRs) und NF-kappaB in PC12 Zellen und dem Hippokampus der Maus reguliert wird. Im Kapitel 2 wird beschrieben, dass selektive Agonisten für GRs und MRs wie Corticosterone, Dexamethasone und Aldosterone die Transkriptionsrate von SK2 verdoppelten. Die jeweiligen Antagonisten Mifepristone und Spironolactone konnten diesen Effekt blockieren. Der NF-kappaB Agonist C2-Ceramide führte ebenfalls zu einer Verdopplung der Transkription von SK2. Die Behandlung mit Antisense-Proben gegen die NF-kappaB Untereinheiten p50 und p65 hatte eine schrittweise Reduktion des C2-Ceramide Effektes zur Folge. Im Kapitel 3 konnte mit Hilfe von RT-PCR nachgewiesen werden, dass zwei Stunden nach Immobilisierung für eine Stunde SK2 mRNA im Hippokampus von Balb/c Mäusen erhöht war. Diese Erhöhung wurde durch subkutane Injektion von Spironolactone verhindert. Die basale Expression von SK2 mRNA konnte im Hippokampus von Balb/c und C57BL/6J Mäusen durch die intracerebroventriculare Injektion des NF-kappaB Antagonisten SN50 reduziert werden. Die altersabhängige Abnahme von Lernleistungen ist mit Veränderungen in Signalvorgängen des Hippokampus deutlich korreliert. Im Kapitel 4 konnte nachgewiesen werden, dass die erhöhte Expression von SK3 Kanälen im Hippokampus von alten Mäusen zu reduzierter Lang-Zeit Potenzierung (LTP) und verminderter Furcht Konditionierung führt.