Trim2 mutant mice as a model for cerebellar ataxia
Die Trim2 Mausmutante - Ein Model für Ataxia des Zerebellums
by Martin Balastik
Date of Examination:2003-11-07
Date of issue:2003-11-25
Advisor:Prof. Dr. Peter Gruss
Referee:Prof. Dr. Peter Gruss
Referee:Prof. Dr. Klaus-Armin Nave
Referee:Prof. Dr. Wolfgang Engel
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1393
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Description:Dissertation
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Abstract
English
In the frame of a large scale gene trap (GT) mutation screening focused on identification of novel genes involved in CNS development and function, a mouse GT line was characterized showing postnatal reporter gene expression in cerebellar Purkinje cells (PC), hippocampus, cortex and retinal ganglionic and inner nuclear layers. Mice homozygous for the Gene Trap mutation were phenotypically indistinguishable from wild type littermates until approximately 1.5 month of age, when intention tremor followed by gait ataxia started to appear. In later stages (around 3 months) episodes of spontaneous epileptic seizures were observed.Histologically, the GT mutant mice suffered from progressive degeneration of Purkinje cells and deep cerebellar nuclei. Innervation of Purkinje cells by climbing fibers was established in the mutant mice but they retracted following degeneration of Purkinje cells. In retina size reduction was detected in ganglion cell layer and inner nuclear layer. The size of the outer plexiform layer that contains dendrites of bipolar cells was also significantly reduced. No degeneration was found in hippocampus.The GT vector insertion was found to occur inside a RBCC/TRIM RING finger domain containing gene trim2 a binding partner of myosin V. Myosin V is, as a motor molecule, responsible for transport of smooth endoplasmic reticulum into the dendritic spines of Purkinje cells. Besides it interacts with neurofilament light subunit (NF-L) and regulates neurofilament density in axons. Since no phenotype was detected in dendrites of Purkinje cells of trim2 mutant mice but Purkinje cell axonal swellings were discovered in already one month old mutants (even before degeneration of Purkinje cells was detected) both in cerebellar white matter and in granule cell layer, we suggest that axonal defect could be the cause of cerebellar phenotype of trim2 mutant mice.
Keywords: mouse; RING finger; gene trap; ataxia; cerebellum; retina; Purkinje cells
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Im Rahmen eines großangelegten
Gene-Trap-Mutations-Screens mit dem Ziel, neue an der
Hirnentwicklung und -funktion beteiligten Gene zu
identifizieren, wurde eine Gene-Trap (GT) Maus-Linie
charakterisiert, die eine postnatale
Reportergen-Expression in zerebellaren Purkinje-Zellen
(PZ), im Hippokampus, im Kortex und in der
Ganglienzell- und inneren Körnerschicht der Retina
aufweist. Die für diese Gen-Trap -Mutation homozygoten
Mäuse waren bis zu einem Alter von ca. 1.5 Monaten
phänotypisch nicht von ihren Wildtyp-Wurfgeschwistern
unterscheidbar, wonach ein Intentionstremor gefolgt von
einer Gangataxie aufzutreten begann. In späteren
Stadien (um die drei Monate) waren spontane
epileptische Anfälle zu beobachten. Histologisch litten
die mutierten Mäuse an einer progressiven Degeneration
von Purkinje-Zellen und tiefen zerebellären Kernen. Die
Innervation der Purkinje-Zellen durch die Kletterfasern
wurde bei den mutierten Mäusen zunächst ausgebildet,
dann aber zurückgezogen und hatte eine Degeneration der
Purkinje-Zellen zur Folge. In der Retina kam es zu
einer Größenreduzierung in der Ganglienzell- und der
inneren Körnerschicht. Die Größe der äußeren
plexiformen Schicht, in der sich die Dendriten der
Bipolarzellen befinden, war ebenfalls signifikant
reduziert. Im Hippocampus fand sich keine
Degeneration.Die GT Vektor-Insertion trat innerhalb einer
RBCC/TRIM RING-finger Domäne auf, die das Gen trim2
enthält einen Bindungspartner von Myosin V. Myosin V
ist, als ein Motorprotein, für den Transport des
glatten endoplasmatischen Retikulums in die
dendritischen Dornen der Purkinje-Zellen
verantwortlich. Zudem interagiert es mit der leichten
Untereinheit des Neurofilaments (NF-L) und reguliert
die Neurofilament-Dichte in Axonen. Da die Dendriten in
trim2 homozygoten Mäusen keinen Phänotyp aufwiesen,
jedoch bereits in einerthalb-jährigen Mutanten axonale
Anschwellungen sowohl in der zerebellaren weißen
Substanz, als auch in der Körnerzellschicht auftraten
(sogar noch vor der Degeneration der Purkinje-Zellen),
nehmen wir an, daß der axonale Defekt eine Folge des
zerebellären Phänotyps der trim2 Mausmutanten ist.
Schlagwörter: Maus; Gene-Trap; RING finger; Ataxie; Zerebellum; Retina; Purkinje Zellen