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Trim2 mutant mice as a model for cerebellar ataxia

Die Trim2 Mausmutante - Ein Model für Ataxia des Zerebellums

by Martin Balastik
Doctoral thesis
Date of Examination:2003-11-07
Date of issue:2003-11-25
Advisor:Prof. Dr. Peter Gruss
Referee:Prof. Dr. Peter Gruss
Referee:Prof. Dr. Klaus-Armin Nave
Referee:Prof. Dr. Wolfgang Engel
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1393

 

 

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Name:balastik.pdf
Size:12.8Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

In the frame of a large scale gene trap (GT) mutation screening focused on identification of novel genes involved in CNS development and function, a mouse GT line was characterized showing postnatal reporter gene expression in cerebellar Purkinje cells (PC), hippocampus, cortex and retinal ganglionic and inner nuclear layers. Mice homozygous for the Gene Trap mutation were phenotypically indistinguishable from wild type littermates until approximately 1.5 month of age, when intention tremor followed by gait ataxia started to appear. In later stages (around 3 months) episodes of spontaneous epileptic seizures were observed.Histologically, the GT mutant mice suffered from progressive degeneration of Purkinje cells and deep cerebellar nuclei. Innervation of Purkinje cells by climbing fibers was established in the mutant mice but they retracted following degeneration of Purkinje cells. In retina size reduction was detected in ganglion cell layer and inner nuclear layer. The size of the outer plexiform layer that contains dendrites of bipolar cells was also significantly reduced. No degeneration was found in hippocampus.The GT vector insertion was found to occur inside a RBCC/TRIM RING finger domain containing gene trim2 a binding partner of myosin V. Myosin V is, as a motor molecule, responsible for transport of smooth endoplasmic reticulum into the dendritic spines of Purkinje cells. Besides it interacts with neurofilament light subunit (NF-L) and regulates neurofilament density in axons. Since no phenotype was detected in dendrites of Purkinje cells of trim2 mutant mice but Purkinje cell axonal swellings were discovered in already one month old mutants (even before degeneration of Purkinje cells was detected) both in cerebellar white matter and in granule cell layer, we suggest that axonal defect could be the cause of cerebellar phenotype of trim2 mutant mice.
Keywords: mouse; RING finger; gene trap; ataxia; cerebellum; retina; Purkinje cells

Other Languages

Im Rahmen eines großangelegten Gene-Trap-Mutations-Screens mit dem Ziel, neue an der Hirnentwicklung und -funktion beteiligten Gene zu identifizieren, wurde eine Gene-Trap (GT) Maus-Linie charakterisiert, die eine postnatale Reportergen-Expression in zerebellaren Purkinje-Zellen (PZ), im Hippokampus, im Kortex und in der Ganglienzell- und inneren Körnerschicht der Retina aufweist. Die für diese Gen-Trap -Mutation homozygoten Mäuse waren bis zu einem Alter von ca. 1.5 Monaten phänotypisch nicht von ihren Wildtyp-Wurfgeschwistern unterscheidbar, wonach ein Intentionstremor gefolgt von einer Gangataxie aufzutreten begann. In späteren Stadien (um die drei Monate) waren spontane epileptische Anfälle zu beobachten. Histologisch litten die mutierten Mäuse an einer progressiven Degeneration von Purkinje-Zellen und tiefen zerebellären Kernen. Die Innervation der Purkinje-Zellen durch die Kletterfasern wurde bei den mutierten Mäusen zunächst ausgebildet, dann aber zurückgezogen und hatte eine Degeneration der Purkinje-Zellen zur Folge. In der Retina kam es zu einer Größenreduzierung in der Ganglienzell- und der inneren Körnerschicht. Die Größe der äußeren plexiformen Schicht, in der sich die Dendriten der Bipolarzellen befinden, war ebenfalls signifikant reduziert. Im Hippocampus fand sich keine Degeneration.Die GT Vektor-Insertion trat innerhalb einer RBCC/TRIM RING-finger Domäne auf, die das Gen trim2 enthält einen Bindungspartner von Myosin V. Myosin V ist, als ein Motorprotein, für den Transport des glatten endoplasmatischen Retikulums in die dendritischen Dornen der Purkinje-Zellen verantwortlich. Zudem interagiert es mit der leichten Untereinheit des Neurofilaments (NF-L) und reguliert die Neurofilament-Dichte in Axonen. Da die Dendriten in trim2 homozygoten Mäusen keinen Phänotyp aufwiesen, jedoch bereits in einerthalb-jährigen Mutanten axonale Anschwellungen sowohl in der zerebellaren weißen Substanz, als auch in der Körnerzellschicht auftraten (sogar noch vor der Degeneration der Purkinje-Zellen), nehmen wir an, daß der axonale Defekt eine Folge des zerebellären Phänotyps der trim2 Mausmutanten ist.
Schlagwörter: Maus; Gene-Trap; RING finger; Ataxie; Zerebellum; Retina; Purkinje Zellen
 

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