Alpha-2 Adrenoceptors in the Paraventricular Thalamic Nucleus: Effects of Agonist Stimulation and Chronic Psychosocial Stress

Abstract

Katecholamine sind wichtige Modulatoren der Aktivität von Nervenzellen. Diese Katecholamine wirken auf G-protein gekoppelte Rezeptoren zu welchen auch Alpha-2 adrenerge Rezeptoren zählen. Die Familie der Alpha-2 adrenergen Rezeptoren besteht aus den drei Subtypen A, B und C welche unterschiedliche Expression in verschiedenen Gebieten des Säugergehirns zeigen. Die Subtypen A und C der adrenergen Rezeptorfamilie wurden intensiv untersucht, aber über den Subtyp B, welcher stark im Thalamus exprimiert wird, ist bisher wenig bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Funktion des Alpha-2B adrenergen Rezeptors im paraventrikulären Kern des Thalamus mittels elektrophysiologischer Methoden untersucht (Teil 1). Außerdem wurden die Auswirkungen von chronischem Stress auf die Expression thalamischer Alpha-2B adrenerger Rezeptoren und auf die Ligandenbindung an Alpha-2 adrenerge Rezeptoren mit den Techniken der in-situ Hybridisierung und in-vitro Rezeptorautoradiographie untersucht (Teil 2). Teil 1: Um die zellulären Effekte des Alpha-2B adrenergen Rezeptors und die Morphologie von Zellen des PVT die durch diesen Rezeptor moduliert werden zu untersuchen, wurden elektrophysiologische Einzelzellableitungen und eine Rekonstruierung der Morphologie dieser Zellen im Hirnschnitt der Ratte durchgeführt. Auf der Basis von pharmakologischer und physiologischer Charakterisierung wurden drei unterschiedliche Klassen von PVT Neuronen identifiziert. Die erste Klasse zeigt eine Hyperpolarisation der Membran und eine Verringerung des Einganswiderstands nach Stimulierung dieser mit dem Agonisten Alpha-Methyl-Noradrenalin. Dieser Effekt wird durch postsynaptische Alpha-2 adrenerge Rezeptoren vermittelt. In einer zweiten Klasse von Neuronen induziert die Gabe von Alpha-Methyl-Noradrenalin eine Depolarisierung der Membran und einen Anstieg des Eingangswiderstandes. Dieser Effekt wird durch postsynaptische Alpha-1 adrenerge Rezeptoren vermittelt. Die oben genannten Effekte (Hyperpolarisation versus Depolari sation) treten in distinkten PVT Neuronen auf die sich sowohl in ihren Ruheeigenschaften als auch in ihrer Morphologie unterscheiden. Die Effekte von Alpha-1/Alpha-2 adrenergen Rezeptoren werden zumindest teilweise durch eine Modulation von Kaliumströmen verursacht. Auch das Feuerungsverhalten von Zellen im PVT wird durch die Gabe von Alpha-Methyl-Noradrenalin zeitweise verändert. Eine dritte Klasse von Neuronen im PVT reagiert nicht auf die Gabe von Alpha-Methyl-Noradrenalin und hat sowohl einen geringeren Eingangswiderstand also auch einen größeren Dendritenbaum verglichen mit den oben genannten Klassen. Teil 2: Es ist bekannt das die Expression von Alpha-2 adrenergen Rezeptoren durch endogenes Noradrenalin reguliert wird und frühere Untersuchungen haben gezeigt das eine Stress-induzierte Erhöhung der noradrenergen Aktivität zu Veränderungen in der Expression von Alpha-2A adrenergen Rezeptoren führt. Diese Arbeit beschreibt die Effekte von chronischem psychosozialen Stress auf den Alpha-2B adrenergen Rezeptor im Thalamus in einem etablierten Tiermodell, chronischem psychosozialen Stress in Spitzhörnchen. Beim Menschen spielt chronischer psychosozialer Stress eine Rolle bei psychiatrischen Krankheiten, zum Beispiel bei Depression, und es wurden Veränderungen Alpha-2 adrenerger Rezeptoren in depressiven Patienten berichtet. In-situ hybridisation mit einer für den Alpha-2B adrenergen Rezeptor spezifischen Sonde wurden durchgeführt um mRNA für diesen Rezeptor zu quantifizieren, und in-vitro Rezeptorautoradiographie mit dem nicht Subtyp-selektiven Alpha-2 Liganden [3H]RX821002 wurde benutzt um die Rezeptorbindung zu quantifizieren. Die Ergebnisse zeigen das der Alpha-2B adrenerge Rezeptor nach einer 44-tägigen Phase von täglichem psychosozialem Stress hochreguliert ist und das dieser Effekt auch nach einer 10-tägigen post Stress Erholungsphase gefunden wird. Diese Ergebnisse zeigen das der Thalamus, eine Region die eher für ihre Schlüsselfunktion beim Transfer von In formationen zu Kortikalen Arealen des Gehirns bekannt ist, vom Stress beeinflusst wird und das der Effekt post Stress bestehen bleibt.