Die Rolle von Wnt5a bei der Regression des Basalzellkarzinoms

Abstract

Das Basalzellkarzinom (BCC) ist der häufigste Tumor des Menschen. Interessanterweise zeigen etwa 20% der BCC eine Spontanregression. Eine Spontanregression der BCC tritt auch im Ptchflox/floxERT2+/- Mausmodell auf und geht mit einer Differenzierung der Tumoren sowie einer stromalen Wnt5a Expression einher. In Zellkulturexperimenten wird gezeigt, dass Wnt5a in tumorassoziierten Makrophagen durch unbekannte Faktoren induziert wird. Wnt5a wiederum induziert in den Tumorzellen die Expression des Differenzierungsmarkers K10, was über den Wnt/Ca2+ Signalweg in Abhängigkeit der CaMKII vermittelt wird (veröffentlicht als Zweitautor in (Nitzki, F et al., Cancer Research 2010)). Aufgrund dieser Daten wurde die Hypothese aufgestellt, dass Wnt5a direkt in die Regression von BCC involviert ist, wobei es Differenzierungsvorgänge im BCC anregt. Um zu überprüfen, ob diese Hypothese zutrifft, wurden mehrere Experimente an BCC-tragenden Ptchflox/floxERT2+/- Mäusen durchgeführt. Diese Experimente umfassten den Einsatz des Calcium-Ionophors Ionomycin, die Generierung einer Ptchflox/floxERT2+/-Wnt5a+/- Mauslinie, sowie die Applikation von Clodrolip (in Liposomen-verpacktes Clodronat). Zusammengefasst zeigen diese Experimente, dass der Differenzierungsmarker K10 in der tumortragenden Haut nicht durch Wnt5a, sondern lediglich Ca2+-abhängig reguliert wird. Auch wird gezeigt, dass Differenzierungsvorgänge eine untergeordnete Rolle beim BCC-Wachstum spielen. Sehr interessant ist die Beobachtung, dass eine Clodronat-vermittelte Makrophagendepletion in der Haut neben einer Reduzierung des Wnt5a Expressionslevels mit einem stärkeren BCC-Wachstum korreliert. Daher kann man davon ausgehen, dass Wnt5a im BCC tatsächlich die Rolle eines Tumorsuppressors spielt. Den eindeutigen Beweis hierfür wird ein noch nicht abgeschlossenes Experiment liefern, in dem in BCC-tragenden Ptchflox/floxERT2+/- Mäusen Wnt5a-positive Makrophagen durch Wnt5a-defiziente ersetzt wurden. Weiterhin wurde im Verlauf der Arbeit deutlich, dass auch Leerliposomen zur Makrophagendepletion und zur BCC-Wachstumshemmung führen können. Diese Effekte werden möglicherweise durch Liposomen-induzierte Proliferationshemmung, Apoptose und Migrationsstörung von Makrophagen ausgelöst, was eine Abnahme von tumorassoziierten Makrophagen in der BCC-tragenden Haut zur Folge hat. Die Daten der vorliegenden Arbeit tragen somit zum besseren Verständnis der Spontanregression von BCC bei und können dadurch möglicherweise zu neuen Therapieansätzen gegen diesen sehr häufig auftretenden Tumor führen.