Langzeit- und Kurzzeiteffekte von 20-Hydroxyecdyson auf das Mammagewebe ovarektomierter und nicht ovarektomierter Ratten
Long term and short term effects of 20-Hydroxyecdysone on mamma tissue of ovariectomized and not ovariectomized rats
by Ute Brebeck
Date of Examination:2012-04-23
Date of issue:2012-04-19
Advisor:Prof. Dr. Wolfgang Wuttke
Referee:Prof. Dr. Wolfgang Wuttke
Referee:Prof. Dr. Carsten Gründker
Referee:Prof. Dr. Patricia Virsik-Köpp
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Format:PDF
Abstract
English
Due to the decreased estrogen levels, bone deficiencies occur in the postmenopausal transition. The use of classical hormone replacement therapy (HRT) might be linked to an elevated risk of breast cancer. Therefore, the search for alternatives without undesired side effects on mamma tissue became important. According to prior research the phytoecdysteroid 20-Hydroxyecdysone (20E) demonstrates osteoprotective capacity in the postmenopause. In the context outlined above, the present study is based on the question, whether 20E exerts an effect on the mammary gland, which might be an indication of an elevated risk of breast cancer. To assess this question, the histomorphological structures lobule I, II and ducts were studied. In addition, three breast cancer-associated parameters were measured: IGF1 concentration in serum, the amount of ductual secretion and the food intake. The ovariectomized (ovx) Sprague Dawley rat served as a model for the postmenopausal woman. In a four-week short term trial (n=61) 20E was administered subcutaneously, whereas in a three-month long term trial (n=81) 20E was given orally. In both trials the substance was administered in three concentrations. In the long term trial also a group of not ovariectomized (intact) rats was included to study the effect of 20E during the reproductive phase. In each trial the effect of 20E was compared to a negative control as well as to an 17 ß-Estradiol treated group. In the short term trial the highest dose of 20E demonstrated a significant effect on the abundance of lobular structures. The average number of lobules I was significantly higher than in the control group. This was also observed for the estradiol exposed group. Under short term conditions 20E did neither exert any influence on the more differentiated structure of lobules II nor on the number of ducts. After three-month long term application 20E did not show any stimulating effect on any of the histomorphological structures. The intact animals in the long term experiment showed unexpected results: when exposed to 20E, a significantly lower number of ductual structures was observed. Therefor 20E exerts an inhibitory effect on the mammary gland morphogenesis in intact rats. IGF1 and the ductual secretion were unaffected by short term as well as long term exposure to 20E. So with regards to this two parameters no indication of increased risk of breast cancer was observed. However, there was a significantly higher food intake in the ovx as well as in the intact animals under long term 20E exposure. It has been shown, however, that a 20E administration also led to a decrease in intra-abdominal fat depots. When assessing the risk of cancer, low intra-abdominal fat possibly represents a protective factor. Conclusion: This study on rats for the first time shows, that 20 Hydroxyecdysone exerts a significant effect on the mammary gland in the postmenopausal as well as in the reproductive phase. For the evaluation of the substance as a possible alternative to HRT, the clarification of the mechanism of action will be the next step to take.
Keywords: Mamma; Histomorphology; 20-Hydroxyecdysone; 17-ß Estradiol
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In der Postmenopause kommt es durch den sinkenden Östrogenspiegel zu einem Substanzverlust am Knochen. Da die klassische Hormonersatztherapie (HRT) mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden sein kann, ist die Suche nach Substanzen ohne stimulierende Potenz auf die Mamma von Bedeutung. Das Phytoecdysteroid 20-Hydroxyecdyson (20E) weist einen knochenprotektiven Effekt in der Postmenopause auf und stellt damit eine mögliche Alternative zur HRT dar. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals die Wirkung von 20E auf die Brustdrüse untersucht. Als Modellorganismus für die postmenopausale Frau diente die ovarektomierte (ovx) Sprague Dawley Ratte. In einem Kurzzeitversuch (n=61) und einem Langzeitversuch (n=81) wurde 20E jeweils in drei unterschiedlichen Konzentrationen verabreicht. Im Kurzzeitversuch erfolgte die Substanzgabe durch subkutane Injektionen. Im Langzeitversuch nahmen die Versuchstiere 20E oral über das Futter auf. Analysiert wurden die histomorphologischen Strukturen des Lobulus I, des Lobulus II und der Duktus sowie die brustkrebsassoziierten Parameter: Serum-IGF 1, Sekretion der Duktus und die Futteraufnahme der Tiere. Um die Wirkung auch in der reproduktiven Phase beurteilen zu können, wurde im Langzeitversuch zudem eine intakte nicht ovx Versuchsgruppe eingeschlossen. Verglichen wurde die Wirkung der Testsubstanz mit 17-ß-Östradiol sowie einer negativ Kontrolle. Im Kurzzeitversuch wies 20E unter der höchsten verabreichten Konzentration einen signifikanten Effekt auf die lobulären Strukturen auf. Die durchschnittliche Anzahl der Lobuli I lag signifikant über denen der Kontrollgruppe. Dies war ebenfalls für die estradiolexponierte Versuchsgruppe zu beobachten. Auf die höher differenzierte Struktur des Lobulus II, wie auf die duktalen Strukturen zeigte 20E keine Wirkung. Bei den ovx Versuchstieren übte 20E unter dreimonatiger Langzeitapplikation ebenfalls keine signifikante Stimulation auf die histomorphologischen Strukturen der Brustdrüse aus. Überraschende Ergebnisse ließen die intakten Versuchstiere erkennen: Die duktalen Strukturen waren nach dreimonatiger Substanzgabe in signifikant niedriger Anzahl nachweisbar. 20E schien hier einen hemmenden Einfluss auf die Brustdrüse auszuüben. Auf die Sekretproduktion und das Serum-IGF1 übte 20E weder unter Langzeit-, noch unter Kurzzeitapplikation einen signifikanten Effekt aus. Bezüglich dieser Parameter fand sich damit kein Anhalt für eine ungünstige Stimulation der Mamma durch die Testsubstanz. Allerdings konnte eine signifikant höhere Nahrungsaufnahme unter 20E sowohl bei den ovx als auch bei den intakten Versuchstieren beobachtet werden. Studien dieser Arbeitsgruppe zeigten, dass es unter 20E ebenfalls zu einer Abnahme des intraabdominellen Fettdepots kam, was als möglicher Schutzfaktor für die Risikobewertung hier eine wichtige Einflussgröße darstellt.
Fazit: Die Ergebnisse dieser Studie zeigen erstmals, dass 20E bei der Ratte eine signifikante Wirkung auf die Brustdrüse sowohl in der Postmenopause als auch in der reproduktiven Phase ausübt. Die Aufklärung der Wirkmechanismen stellt für die Bewertung der Substanz als Alternative zur HRT den nächsten Schritt dar.
Schlagwörter: Mamma; Histomorphologie; 20-Hydroxyecdyson; 17-ß Östradiol