Assessing prediction error of genetic variants in Cox regression models

Abstract

Schwerpunkt genetischer Studien ist die Erkenntnis von genetischen Varianten, die im Zusammenhang mit der Entwicklung von Krankheiten stehen. In letzter Zeit gab es besonderes Interesse an Vorhersagen basierend auf genetischen Risiko-Scores und zur Klassifizierung von Patienten in verschiedene Risikostufen der Krankheitswahrscheinlichkeit. Zur Bewertung der Modellgüte für die Vorhersage wird ein zusätzlicher unabhängiger Datensatz als Testdatensatz benötigt, der nicht immer zur Verfügung steht. Der 0,632 Schätzer ist eine gute Alternative, um dieses Problem zu überwinden. Wir kombinierten den 0,632-Schätzer mit Schoenfeld-Residuen als Kriterium zur Vorhersage von Fehlern in einem Cox-Regressionsmodell von Überlebenszeitdaten. Basierend auf diesem Schätzer, formulierten wir ein R-Quadrat Maß für die Vorhersage (R2-pred), welches schätzt, wie stark sich die Vorhersagegüte durch die Prädiktoren im Modell verbessert. Wir untersuchten die Leistung unseres Ansatzes durch Simulationsstudien mit genetischen Varianten als Prädiktoren für das Überleben. Wir verglichen unseren R2-pred Schätzer mit der entsprechenden Schätzung auf unabhängigen Validierungsdaten. Darüber hinaus wiederholten wir unseren Ansatz unter Verwendung des Brier-Scores anstelle der Schoenfeld-Residuen als Fehlermaß. Wir fanden, dass 0,632 Schätzungen von R2-pred, die auf Schoenfeld-Residuen basieren, am besten waren: Der 0,632 Schätzer approximiert am besten die erwarteten R2-pred Werte eines Cox-Modells, Schoenfeld-Residuen ermöglichten die beste Differenzierung der Verbesserung der Vorhersagegüte (im Vergleich zum Brier-Score). Wir präsentieren eine Anwendung auf eine klinisch-genetische Studie zur Stammzell-Transplantation, mit Fokus auf der Evaluierung der Prognose-Fähigkeit der Risiko-Scores für den Tod nach Transplantation.