UNtersuchung der unterschiedlichen Funktion des Neuregulin-1 im Hinblick auf die Myelinisierung des peripheren und zentralen Nervensystems

Neuregulin-1 Signaling Serves Distinct Functions in Myelination of the Peripheral and Central Nervous System

by Bastian Gerrit Brinkmann
Doctoral thesis
Date of Examination:2012-05-15
Date of issue:2012-05-14
Advisor:PD Dr. Michael Werner Sereda
Referee:PD Dr. Michael Sereda
Referee:Prof. Dr. Mikael Simons
Referee:Prof. Dr. Martin Oppermann
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1518

 

 

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Abstract

English

Understanding the control of myelin formation by oligodendrocytes is essential for treating demyelinating diseases. Neuregulin-1 (NRG1) type III, an EGF-like growth factor, is essential for myelination in the PNS. It is thus thought that NRG1/ErbB signaling also regulates CNS myelination, a view suggested by in vitro studies and the overexpression of dominant-negative ErbB receptors. To directly test this hypothesis, we generated a series of conditional null mutants that completely lack NRG1 beginning at different stages of neural development. Unexpectedly, these mice assemble normal amounts of myelin. In addition, double mutants lacking oligodendroglial ErbB3 and ErbB4 become myelinated in the absence of any stimulation by neuregulins. In contrast, a significant hypermyelination is achieved by transgenic overexpression of NRG1 type I or NRG1 type III. Thus, NRG1/ErbB signaling is markedly different between Schwann cells and oligodendrocytes that have evolved an NRG/ErbB-independent mechanism of myelination control.
Keywords: Myelin; Neuregulin; Schwann cells; Oligodendocytes

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Myelin ermöglicht im Nervensystem der Wirbeltiere eine schnelle saltatorische Impulsweiterleitung und hat somit die Evolution des komplexen menschlichen Gehirns ermöglicht. Der Myelinisierungsprozess wird unter anderem durch Netzwerke verschiedener Faktoren wie Neureguline, Laminine und Integrine reguliert. Die Aufgaben der einzelnen Komponenten sind hierbei oft noch unbekannt. Für die Familie der Neureguline sind bereits verschiedenste Funktionen in der Schwannzellentwicklung (PNS) und in der Migration von Neuronen und Entwicklung von Synapsen (ZNS) bekannt. Im Rahmen dieser Doktorarbeit sollte speziell die Funktion von Neuregulin-1 für die Myelinisierung des ZNS und im Vergleich zum PNS untersucht werden. Hierzu wurden verschiedene genetisch veränderte Mauslinien histologisch, elektronenmikroskopisch und elektrophysiologisch analysiert. Dabei wurde sowohl die Inaktivierung als auch die Überexpression verschiedener Isoformen von Nrg-1 betrachtet.
Schlagwörter: Myelin; Neuregulin; Schwannzellen; Oligodendozyten
 
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