Die Rolle der Bone Morphogenetic Proteins (BMP)-5 und -7 in der humanen Normalniere und bei der hypertensiven Nephropathie

Abstract

Das für die Nierenentwicklung wichtige BMP-7 wirkt in verschiedenen Tiermodellen des akuten und des chronischen Nierenversagens protektiv und regenerativ, das eng verwandte BMP-5 ist ebenso an der Nephrogenese beteiligt. Deren Rolle in der humanen Niere, insbesondere bei der hypertensiven Nephropathie, wurde bisher nicht beschrieben. Es konnte gezeigt werden, dass BMP-7 in der humanen Normalniere im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife, dem distalen Tubulusepithel und in Sammelrohrabschnitten exprimiert wird. Die hypertensive Nephropathie zeigte bei unveränderter Lokalisation eine gegenüber der gesunden Niere verminderte Expression von BMP-7 (11,5+-9,8%, p<0,001). AT-2 als Teil des RAAS und als wichtiger Pathomechanismus bei der hypertensiven Nephropathie hatte in HK-2-Zellen direkten Einfluss auf BMP-7 mit einer verminderten Expression (15,3+-24,2%, p<0,001) und einer Reduktion dessen intrazellulären Aktivität über pSmad1/5/8 (54,8+-9,8%, p=0,030). Des Weiteren konnte ein Effekt von AT-2 auf die Expression der BMP-Rezeptoren nachgewiesen werden, nach Stimulation zeigte sich eine Reduktion von BMPR-1A (57,0+-7,3%, p<0,001) und -1B (49,7+-6,4%, p<0,001). Die bei der hypertensiven Nephropathie vermehrt exprimierten pro-inflammatorischen bzw. pro-fibrotischen Zytokine TNF-alpha (949,9+-1268%, p=0,021) und TGF-beta1 (553,3+-576,9%, p=0,026) führten nach Stimulation von HK-2-Zellen zu einer verminderten Expression von BMP-7 (21,9+-39,0%, p<0,001 und 32,1+-33,0%, p<0,001). Darüber hinaus hatten sowohl TNF-alpha mit einer Reduktion von BMPR-1B (76,1+-11,7%, p<0,001) und -2 (60,8+-15,9%, p<0,001) als auch TGF-beta1 mit einer Reduktion von BMPR-1A (61,9+-19,0%, p=0,004) und -2 (80,0+-22,2%, p=0,027) einen Einfluss auf die Expression der BMP-Rezeptoren. BMP-7 zeigte antagonisierende Effekte auf die TGF-beta1-vermittelte epithelial-mesenchymale Transition (EMT) mit einer verminderten intrazellulären Aktivität der TGF-beta1-Signalkaskade über pSmad2 (259,6+-57,2% vs. 221,4+-60,6%, p=0,041), Reduktion der morphologischen Veränderungen sowie einer dosisabhängig erhöhten Expression der epithelialen Marker ZO-1 (55,0+-22,0% vs. 83,0+-13,6%, p<0,001) und E-Cadherin (41,5+-11,4% vs. 66,3+-13,6%, p<0,001) bzw. einer dosisabhängig verminderten Expression der mesenchymalen Marker alpha-SMA (255,1+-54,3% vs. 194,1+-41,7%, p<0,001) und FSP-1 (174,2+-29,8% vs. 152,1+-34,8%, p=0,017). Des Weiteren konnte die TNF-alpha-induzierte Apoptose in humanen Tubulusepithelzellen in vitro durch BMP-7 teilweise antagonisiert werden (386,6+-71,5% vs. 173,2+-83,8%, p=0,028).