Additiver Mikroglia-vermittelter Neuronenschaden durch β-Amyloid und bakterielle Toll-like-Rezeptor-Agonisten in primären murinen Mikroglia-Neuronen-Kokulturen. Entwicklung eines Auswertungsalgorithmus zur Quantifizierung des Neuronenschadens mit Hilfe einer Software zur objektorientierten Bildanalyse

Additiver Mikroglia-vermittelter Neuronenschaden durch β-Amyloid und bakterielle Toll-like-Rezeptor-Agonisten in primären murinen Mikroglia-Neuronen-Kokulturen. Entwicklung eines Auswertungsalgorithmus zur Quantifizierung des Neuronenschadens mit Hilfe einer Software zur objektorientierten Bildanalyse

Additive microglia-mediated neuronal injury caused by Amyloid-β and bacterial TLR agonists in primary murine neuron-microglia co-cultures. Developing a ruleset for quantifying the neuronal injury by an object-based image analysis software.

Tobias Loleit

Doctoral thesis

Date of Examination: 2012-06-20

Date of issue: 2012-06-06

Advisor: Nau, Roland Prof. Dr.

Referee: Nau, Roland Prof. Dr.

Referee: Dresbach, Thomas Prof. Dr.

Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-EFC5-5

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Abstract

English

Activated microglia is considered to be involved in the progression of Alzheimer´s dementia (AD). We investigated the effect of Aβ40 and exogenous agonists of TLR1/2 [Pam3CSK4] and TLR4 [LPS] on neurons in primary murine neuron-microglia co-cultures. Neuronal viability, assessed by quantifying the number of intact neuronal extensions and their crossings using a newly developed Definiens Cognition Network Technology-based method, was significantly decreased after treatment with Pam3CSK4, LPS, and Aβ40. Combined treatment with Aβ40 and Pam3CSK4 or LPS had an additive effect. Hence, in patients with AD, synergistic microglial activation by Aβ and bacterial products during infections might contribute to disease progression.

Keywords: Amyloid-β; co-cultures; computer-assisted analysis; definiens cognition network technology; LPS; microglia; neuronal injury; neuronal viability; toll-like receptor; Pam3CSK4

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Aktivierter Mikroglia wird eine entscheidende Rolle beim Fortschreiten der Alzheimer Demenz (AD) zugeschrieben. In dieser Arbeit ist es gelungen, den Effekt von Aβ40 und exogenen TLR1/2 [Pam3CSK4]- und TLR4 [LPS]-Agonisten auf Neuronen in primären Microglia-Neuronen-Cokulturen nachzuweisen. So ist die Neuronendichte bei Behandlung der Microglia-Neuronen-Cokulturen mit Pam3CSK4, LPS, und Aβ40 signifikant vermindert. Bei der Behandlung mit Aβ40 und Pam3CSK4 oder LPS in Kombination zeigt sich eine additive Neuronenschädigung. Die Neuronendichte wurde hierfür über die Anzahl der Neuronen, sowie ihrer Überlagerungen durch einen, in der Definiens Cognition Network Technology, neu entwickelten Auswertungsalgorithmus bestimmt. Somit könnte bei Patienten mit Alzheimer Demenz, durch eine simultane Stimulation der Microglia durch Aβ und Bakterien /-produkte ein Progress verursacht werden.

Schlagwörter: Amyloid-β; MIkroglia-Neuronen- CoKultur; Objektorientierte Bildanalyse; Definiens Cognition Network Technology; LPS; Mikroglia; Neuronenschaden; Neuronendichte; Toll-like Rezeptor; Pam3CSK4