Einfluss einer intrazerebralen Infektion mit Streptococcus pneumoniae auf den Verlauf der Alzheimer-Demenz im Mausmodell
The influence of an intracerebral infection with Streptococcus pneumoniae on the course of Alzheimer`s disease in a mouse model
by Benedikt Kellert
Date of Examination:2012-06-20
Date of issue:2012-06-18
Advisor:Prof. Dr. Roland Nau
Referee:Prof. Dr. Roland Nau
Referee:Prof. Dr. Utz Reichard
Referee:Prof. Dr. Dr. Thomas Crozier
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1552
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Abstract
English
A well known clinical phenomenon, that has been proved in earlier studies, is the deterioration of the clinical-neurological and neuropsychological status in patients with Alzheimer`s disease (AD). Based on this studies it is assumed that during neurodegenerative processes such as AD the already activated native immune system of the ZNS reacts very sensitive to additional stimulation through bacterial components and thus causes accelerated neurodegeneration. Systemic application of LPS leads to an impairment of ALS and prion disease in a mouse model. So far no negative influence of a natural bacterial infection was found on the course of AD. In the present study the influence of an one-time intra-cerebral infection with S. pneumoniae, the most common causative organism in respiratory tract infections in adults, was investigated on 11-14 month old Tg2576-mice (mouse model of AD). The non-infected control-mice were injected with 0,9% sodium chloride solution. All mice were treated antibiotically with Ceftriaxon every 12 hours over 5 days. Before the infection and up to 5 weeks post infectionem they also periodically had to perform in the Morris Water Maze, tight rope test and Rotarod test. A HE-stain was carried out on the brains of the dead mice and the concentration of soluble and non-soluble Aß 1-40 and 1-42 was measured via ELISA. Even treated with antibiotics the mortality rate of the transgenic group (53%) was twice as high as in the non-transgenic group (25%). The results of the neuropsychological testing revealed no significant differences between infected and non-infected transgenic mice. At the end of the experiments no differences in the concentration of soluble and non-soluble Aß 1-40 and 1-42 was found between infected and non-infected transgenic animals. The results of the present study show that mice with AD have a higher vulnerability to bacterial ZNS-infections with S.pneumoniae. The course of AD was not altered by intra-cerebral SP3-infection. In conclusion, an appropriately treated bacterial infection does not influence the course of neurodegenerative diseases as much as assumed.
Keywords: AD; Alzheimers`s Disease; s. pneumoniae; infection; streptococcus pneumoniae; dementia; neurodegeneration
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Die Verschlechterung des klinisch-neurologischen und neuropsychologischen Status von Patienten mit AD ist ein häufig beobachtetes klinisches Phänomen, das durch einige klinische Studien belegt wird. Eine Hypothese ist, dass das im Rahmen von neurodegenerativen Prozessen, z.B. durch Aβ, bereits aktivierte angeborene Immunsystem des ZNS besonders empfindlich auf eine zusätzliche Stimulation durch Bakterienbestandteile reagiert und dass es dadurch zu einer verstärkten Neurodegeneration kommt. Systemische Gaben von LPS führten im Mausmodell zu einer Verschlechterung der ALS und der Prionenerkrankung. Der negative Einfluss einer echten bakteriellen Infektion auf den Verlauf der AD konnte bisher allerdings noch nicht gezeigt werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss einer einmaligen intrazerebralen Infektion mit S. pneumoniae, dem häufigsten Erreger respiratorischer Infekte beim Erwachsenen, auf 11-14 Monate alte Tg2576-Mäuse (Mausmodell der AD) untersucht. Den nicht-infizierten Mäusen wurde 0,9% NaCl injiziert. Alle Mäuse wurden über 5 Tage alle 12 Stunden antibiotisch mit Ceftriaxon behandelt. Vor Infektion und für einen Zeitraum von 5 Wochen post infectionem erfolgte eine regelmäßige Testung mit Hilfe des Morris Water Maze, des Seiltests und des Rotarod-Tests. An den Gehirnen verstorbener bzw. getöteter Tiere wurde eine HE-Färbung durchgeführt und die Konzentrationen von löslichem und unlöslichem Aβ 1-40 und 1-42 mittels ELISA bestimmt. Die Sterblichkeit war trotz antibiotischer Therapie in der transgenen Gruppe (53%) doppelt so hoch wie in der nicht-transgenen Gruppe (25%). Die Ergebnisse der durchgeführten neuropsychologischen Tests zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen infizierten und nicht-infizierten transgenen Tieren. Bei Versuchsende fanden sich keine Unterschiede zwischen infizierten und nicht-infizierten transgenen Tieren bezüglich der Konzentrationen von löslichem und unlöslichem Aβ 1-40 und 1-42.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass an AD erkrankte Mäuse eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber einer bakteriellen ZNS-Infektionen mit S. pneumoniae haben. Der Verlauf der AD wurde in unserem Modell durch die intrazerebrale SP3-Infektion nicht beeinflusst. Dies lässt darauf schließen, dass adäquat behandelte bakterielle Infektionen den Verlauf von neurodegenerativen Erkrankungen weniger stark beeinflussen als vermutet.
Schlagwörter: AD; Morbus Alzheimer; Alzheimer Demenz; Neurodegeneration; Streptococcus pneumoniae; S. pneumoniae; Infektion