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Die Rolle des späten Natrium-Stroms bei der Kalzium-Calmodulin-abhängigen ProteinkinaseIIδC (CaMKIIδC)-induzierten Herzinsuffizienz und beim chronischen Vorhofflimmern

dc.contributor.advisorMaier, Lars S. Prof. Dr.de
dc.contributor.authorMaurer, Ulrike Kerstinde
dc.date.accessioned2013-01-14T15:26:26Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:52Zde
dc.date.issued2012-06-21de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-EFD4-3de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-1557
dc.description.abstractRanolazin ist ein Medikament, das in Deutschland seit 2008 zur antianginösen Therapie eingesetzt wird und den sogenannten „späten Na+-Strom“ in den Kardiomyozyten inhibiert. Dieser „späte Na+-Strom“ persistiert, im Gegensatz zum „schnellen Na+-Strom“, der binnen weniger Millisekunden wieder inaktiviert wird, während der gesamten Aktionspotentialdauer und ist unter pathologischen Bedingungen wie beispielsweise bei Ischämie, Herzinsuffzienz oder dem Vorhofflimmern gesteigert. Daher kann dieser wesentlich zu einer Na+-Überladung der Zelle beitragen, die sekundär zu einer Ca2+-Überladung und mit der Folge der gestörten elektromechanischen Kopplung zu kontraktiler Dysfunktion und Arrhythmien führt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von Ranolazin auf die Kontraktilität am Vorhof, mit Muskelstreifenpräparaten von Patienten mit chronischem Vorhofflimmern, als auch am Ventrikel, anhand eines Herzinsuffizienzmodells, untersucht. Hierzu diente ein Mausmodell, das die Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II Delta C (CaMKIIδC) überexprimiert, eine Proteinkinase die durch die Phosphorylierung von Proteinen wesentlich in den Ablauf der elektromechanischen Kopplung eingreifen kann und eine zentrale Rolle bei der Entwicklung der Herzinsuffizienz einnimmt. Herzmuskelstreifenexperimente mit Ranolazin zeigten eine deutliche Verbesserung der diastolischen Dysfunktion sowohl am Vorhof als auch am Ventrikel. Gleichzeitig beeinflusste Ranolazin die entwickelte Kraft am Ventrikel nicht negativ. Mit Hilfe von Versuchen mit Ouabain und Wasserstoffperoxid wurde die Wirkung von Ranolazin auf die diastolische Funktion näher untersucht und nachgewiesen, dass Ranolazin das Auftreten der Kontraktur, im Vergleich zu Kontrollmuskelstreifen, signifikant verzögerte. Gleichzeitig wurde in der vorliegenden Arbeit erstmals die Frühform der CaMKIIδC-induzierten Herzinsuffizienz untersucht (transgene Mäuse im Alter von 8 +- 1 Wochen). Bereits in diesem Stadium zeigten sich typische Zeichen der Herzinsuffizienz. So war im Vergleich zu den Wildtypen das Herz-/ Körpergewicht signifikant erhöht, die entwickelte Kraft der Muskelstreifenpräparate signifikant reduziert und die diastolische Spannung signifikant erhöht. Insbesondere traten während der Versuche mit transgenen Muskelstreifen spontane Arrhythmien auf, die alle durch die Gabe von Ranolazin wieder beendet werden konnten. Western Blots wurden durchgeführt um die Rolle der Ca2+-ATPase des Sarkoplasmatischen Retikulums (SERCA) und des Na+-Ca2+-Austauschers (NCX) bei der veränderten diastolischen Funktion zu untersuchen. Sie zeigten eine reduzierte Expression und Aktivität der SERCA, die mit einer eingeschränkten Funktion des sarkoplasmatischen Retikulms (SR) zur Ca2+-Aufnahme einhergeht, wie es bei der Herzinsuffizienz bekannt ist. Die Expression des NCX, dessen Funktion die Ca2+-Elimination aus dem Zytosol ist und der normalerweise bei der Herzinsuffizienz gesteigert ist, war unverändert. Zusammenfassend erscheint die Inhibition des späten Natriumstroms mittels Ranolazin eine mögliche neue Therapiestrategie insbesondere bei der Behandlung der diastolischen Herzinsuffizienz zu sein. Darüberhinaus zeigte diese Arbeit erste Hinweise auf eine antiarrhythmische Wirkung von Ranolazin, die in weiteren Untersuchungen näher evaluiert werden sollte.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleDie Rolle des späten Natrium-Stroms bei der Kalzium-Calmodulin-abhängigen ProteinkinaseIIδC (CaMKIIδC)-induzierten Herzinsuffizienz und beim chronischen Vorhofflimmernde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedThe role of the late sodium current in calcium-calmodulin-dependent protein kinase II δC (CaMKIIδC)-induced heart failure and chronic atrial fibrillationde
dc.contributor.refereeMaier, Lars S. Prof. Dr.de
dc.date.examination2012-07-02de
dc.subject.dnb610 Medizin, Gesundheitde
dc.subject.gokMED 411de
dc.description.abstractengRanolazine is a drug that was introduced for antianginal therapy in Germany in 2008. Its effects are explained by inhibition of the so called „late Na+-current“ in the cardiomyocyte. Contrary to the „fast Na+-current“, that is inactivated within a few milliseconds, the „late Na+-current“ persists during the whole duration of the actionpotential and is abnormally elevated under pathological conditions such as ischemia, heart failure or atrial fibrillation. Then, this current contributes to a Na+-overloading of the cell that result secondarily in a Ca2+- overloading ultimately leading to a disturbed excitation-contraction coupling with contractile dysfunction and arrhythmias. This thesis evaluates the effects of ranolazine on the contractility of muscle strip preparations of atrial tissue from patients with chronic atrial fibrillation and in a model of heart failure. For this model ventricular papillary muscles of transgenic mice were used that overexpress the Ca2+/ calmodulin-dependent protein kinase II Delta C (CaMKIIδc), a protein kinase that is able to phosphorylate several proteins that are involved in the excitation-contraction coupling process. This protein kinase plays a central role in the onset and development of heart failure. The experiments with ranolazine showed a significant improvement of the diastolic dysfunction in atrial as well as in ventricular myocard. Furthermore ranolazine showed no negative effects on the developed force of the ventricle. The effect of ranolazine on the diastolic tension was further evaluated in experiments with ouabaine and hydrogen peroxide. In these experiments ranolazine significantly delayed the time to contracture compared to the control experiments. Furthermore this thesis examined for the first time the early form of heart failure (8 +- 1 week) in transgenic mice with overexpression of CaMKIIδc. In this early stage typical signs of heart failure were found - for example there is a significant rise in the heart-/ bodyweight, a significant reduction in the developed force and a significant rise in diastolic tension during muscle strip experiments. Moreover arrhythmias occurred during the experiments only in transgenic muscle stripes. All of them could be abolished by adding ranolazine. Western Blots were performed to investigate the role of the sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+-ATPase (SERCA) and the Na+-Ca2+-Exchanger (NCX) to their possible involvement in alterations of diastolic ventricular performance. They evaluated a reduced expression of the SERCA, resulting in a diminished SR Ca2+-uptake capacity, as it is known in the failing heart. The expression of the NCX, that plays a role in Ca2+-elimination of the cytosol, was unaltered, while it is normally increased in heart failure. In summary, the inhibition of the late sodium current with ranolazine provides a new strategy to improve diastolic function in heart failure with preserved ejection fraction. Furthermore, the potential antiarrhythmic effect of ranolazine shown in this study should be evaluated in further investigation.de
dc.contributor.coRefereeEl-Armouche, Ali Prof. Dr.de
dc.contributor.thirdRefereeVirsik-Köpp, Patricia Prof. Dr.de
dc.subject.topicMedicinede
dc.subject.gerRanolazinde
dc.subject.gerspäter Natrium-Stromde
dc.subject.gerCaMKIIde
dc.subject.gerSERCAde
dc.subject.gerNCXde
dc.subject.gerHerzinsuffizienzde
dc.subject.gerVorhofflimmernde
dc.subject.gerdiastolische Dysfunktionde
dc.subject.engRanolazinede
dc.subject.englate sodium currentde
dc.subject.engCaMKIIde
dc.subject.engSERCAde
dc.subject.engNCXde
dc.subject.engheart failurede
dc.subject.engatrial fibrillationde
dc.subject.engdiastolic dysfunctionde
dc.subject.bk44.85de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3577-5de
dc.identifier.purlwebdoc-3577de
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.identifier.ppn728972352de


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