B Cell Antigen Receptor-intrinsic Costimulation of IgG and IgE Isotypes

Abstract

B Zellen exprimieren je nach Entwicklungsstadium verschiedene Isotypen ihres B Zell Antigen Rezeptors (BZR) auf ihrer Zelloberfläche. Nach der Differenzierung zu Plasmazellen sekretieren sie eine lösliche Variante der Antigen-bindenden Immunglobuline des BZRs, die Antigene neutralisieren bzw. für ihren Abbau durch andere Immunzellen markieren. Die Isotypen des BZRs werden durch den Austausch der schwere Kette modiziert. Auf naiven reifen B Zellen werden die Isotypen µ und ∂ verwendet, die während einer Antigen-spezifischen Immunantwort durch einen sogenannten Isotypen-Klassenwechsel (class-switch recombination) durch die Isotypen α, γ oder ε ausgetauscht werden können. Durch dieses genetische Rearrangement wird die Effektorfunktion der entsprechenden Antikörper an die Eigenschaften des Antigens angepasst. Die Antikörper-vermittelte Immunantwort beim ersten Kontakt mit einem Antigen ist daher durch die Sekretion von IgM-Antikörpern charakterisiert, während eine sekundäre (oder Gedächtnis-) Immunantwort durch die Sekretion von Antikörpern anderer Isotypen, besonders IgG, geprägt ist. Neben diesen Isotyp-Unterschieden ist die sekundäre Immunantwort wesentlich effektiver, weil bereits vorhandene Gedächtnis-B Zellen nach ihrer Reaktivierung schneller proliferieren und zu Plasmazellen differenzieren können. Da die Aktivierung sowohl von naiven als auch Gedächtnis-B Zellen durch den BZR vermittelt wird, stellt sich die Frage, warum sich die Qualität der jeweiligen Immunantwort so stark unterscheidet. Die membranständigen Ig-Isotypen mIgM und mIgD, die auf naiven B Zellen exprimiert werden, haben nur 3 Aminosäuren in ihrem zytoplasmatischen Teil. Deshalb ist die Signalweiterleitung auf die Assoziation mit dem Igα/β-Heterodimer beschränkt. Die Isotypen mIgG und mIgE hingegen haben eine zytoplasmatische Domäne von 28 Aminosäuren, die für eine robuste sekundäre humorale Immunantwort essentiell sind ((Achatz et al., 1997; Kaisho et al., 1997). Durch welche molekularen Mechanismen diese zytop lasmatischen Bereiche eine effektive Sekundärantwort vermitteln war bislang nicht beschrieben. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass ein konserviertes Tyrosin im zytoplasmatischen Teil von IgG und IgE, welches “immunoglobuline tail tyrosine” (ITT) benannt wurde, nach der Aktivierung des BZRs phosphoryliert wird und durch die Rekruitierung des Adapterproteins Grb2 zu einer verstärkte Ca2+-Ausschüttung führt (Engels et al., 2009). Grb2 bewirkt die zusätzliche Rekruitierung bzw. Stabilisierung existierender Proteinkomplexe des BZR-Signalosoms. Diese Signalamplifikation führt zu einer verstärkten Zellproliferation, die eine grundlegende Eigenschaft der sekundäre Immunantwort darstellt. Der mIg-Isotypenwechsel verändert also nicht nur die Effektorfunktion der sekretierten Antikörper, sondern integriert ein zusätzliches, kostimulatorisches Signalmotiv in den BZR, was zu einer optimierten Zellantwort führt.