Zur Funktion des Brunol4-Gens

Analysis on the function of the brunol4 gene

by Heike Lucia Ellen
Doctoral thesis
Date of Examination:2012-07-24
Date of issue:2012-07-12
Advisor:Prof. Dr. Dr. Wolfgang Engel
Referee:Prof. Dr. Wolfgang Engel
Referee:PD Dr. Jörg Männer
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1567

 

 

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Abstract

English

The Brunol family, consisting of six members, is a highly conserved group of RNA-binding proteins, that is widely expressed in vertebrates and plays an important role in the development and maintenance of organisms. Brunol1 is expressed in brain and testes. Mice deficient for Brunol1, however, display a realtively mild phenotype leading to the assumption that genetic buffering occurs through other members of the gene family. To further examine this and to analyse the function of another member of the Brunol family, the Brunol4 gene, which is also expressed in brain, was disrupted in mouse by homologous recombination. Brunol4-/- mice show postnatally an increased mortality, were smaller than their siblings and displayed adult-onset seizures, although there were no pathologic findings in brain morphology. Furthermore, infertility or a deficit in sexual behavior in Brunol4-/- males can be supposed. The combined disruption of Brunol1 and Brunol4 leads to a more severe phenotype with very short survival of Brunol1-/-/ Brunol4-/-- and Brunol1+/-/Brunol4-/--mice compared to isolated Brunol4 deficiency. Double heterozygote mice however, were fertile. Hence it can be assumed that the combined disruption of Brunol genes precludes gene buffering through functional redundancy and results in a more severe phenotype.
Keywords: Brunol4; Celf4; Brunol family; knockout; RNA-binding protein; Brunol1; seizures; regulation of expression; alternative splicing

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Die Familie der sechs Brunol-Proteine ist eine hochkonservierte, in Wirbeltieren verbreitet exprimierte Gruppe von RNA-Bindungsproteinen, die durch Expressionsmodulation eine wichtige Rolle in der Entwicklung und der Aufrechterhaltung der Organismen spielt. Brunol1 wird in Gehirn und Testes exprimiert. Brunol1-Knockout-Mäuse zeigen jedoch einen relativ milden Phänotyp, so dass möglicherweise andere Mitglieder der Familie Aufgaben von Brunol1 übernehmen. Um dies genauer zu untersuchen und um die Funktion eines weiteren Mitglieds der Genfamilie zu analysieren, wurde das Brunol4-Gen, welches ebenfalls im Gehirn exprimiert wird, in der Maus durch homologe Rekombination unterbrochen. Brunol4-/--Mäuse zeigen postnatal eine erhöhte Letalität, sind wachstumsretardiert und präsentieren trotz unauffälliger Gehirnmorphologie neurologische Auffälligkeiten sowie, falls sie das adulte Alter erreichen, Krampfanfälle. Zudem kann für Brunol4-defiziente Männchen entweder eine Infertilität oder ein gestörtes Sexualverhalten angenommen werden. Das kombinierte Ausschalten von Brunol1 und Brunol4 führt zu einem verstärkten Phänotyp mit einer im Vergleich zur isolierten Brunol4-Defizienz sehr kurzen Lebenszeit bei Brunol1-/-/ Brunol4-/-- und auch Brunol1+/-/Brunol4-/--Tieren. Doppelt heterozygote Mäuse waren jedoch meist fertil verpaart. Es kann daher vermutet werden, dass durch das kombinierte Ausschalten von Brunol-Genen eine zuvor bestehende Redundanz aufgehoben wird, so dass es zu einem stärker ausgeprägten Phänotyp kommt.
Schlagwörter: Brunol4; Celf4; Brunol-Familie; Knockout; RNA-Bindungsprotein; Brunol1; Krampfanfälle; Regulation der Expression; Alternatives Spleißen
 
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