Role of amyloid beta protein modulation in Alzheimer's disease

Abstract

Alzheimer Demenz (AD) ist die am häufigsten auftretende neurodegenerative Erkrankung bei älteren Menschen. Hauptcharakteristika der Krankheit sind Ablagerungen von β-Amyloid (Aβ) Plaques und neurofibrillären Tangles. Darüber hinaus sind im Gehirn ablaufende Entzündungsprozesse ein gut beschriebenes Merkmal. Der Anteil der Entzündungsprozesse an der Krankheitsentwicklung ist jedoch immer noch umstritten. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Verwendung von nicht-steroidalen-Antirheumatika (NSAR) den Ausbruch der Krankheit verzögern, den kognitiven Verfall verlangsamen und die Inzidenz von AD senken kann. Pharmakologische Studien mit NSAR Präparaten in Mäusen und Menschen erzielten jedoch widersprüchliche Ergebnisse. In dieser Arbeit wurden zunächst Entzündungsprozesse im 5XFAD Mausmodell untersucht. Darauf aufbauend wurde der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit dem NSAR Ibuprofen im 5XFAD Modell erforscht. Es wurden mögliche Veränderungen der Entzündungsprozesse, Amyloid-Pathologie und kognitiven Funktionen analysiert. Die Behandlung mit Ibuprofen führte zu einer Unterdrückung der Entzündung in den 5XFAD Mäusen. Überraschenderweise wurden eine Erhöhung des Levels vom löslichen Aβ42 und eine Verschlechterung einiger Verhaltensparameter festgestellt. Neben der Entwicklung von Plaques zeigen AD-Patienten oft eine Anhäufung von Aβ in Blutgefäßen (cerebrale Amyloid-Angiopathie, CAA). Das Auftreten von CAA ist insbesondere mit einer erhöhten Anzahl von Gehirnblutungen während der passiven Immunisierung durch direkte Bindung von Anti-Aβ-Antikörpern an cerebrales Amyloid assoziiert. Für sichere therapeutische Verfahren ist es ist daher notwendig, die Interaktion von Antikörpern mit dem Gefäßsystem im menschlichen Gehirn zu studieren. Unsere Arbeitsgruppe hat den konformations-abhängigen Antikörper 9D5 entwickelt und dessen therapeutische Bedeutung demonstriert. Der 9D5 Antikörper erkennt selektiv niedrig-molekulare Pyroglutamat Oligomere. In dieser Arbeit wurden CAA Färbemuster des 9D5 Antikörpers untersucht und der Frage nach gegangen, ob der 9D5 Antikörper gleiche Mengen an CAA erkennt wie andere Aβ Antikörper. Der 9D5 Antikörper zeigte eine verringerte Detektierung von CAA. Daraus lässt sich schließen, dass eine passive Immunisierung mit dem 9D5 Antikörper wahrscheinlich zu reduzierten Nebenwirkungen durch Hirnblutungen in AD-Patienten führen könnte. Bis zu zwei Drittel der Alzheimer Patienten entwickeln zudem α-synuclein positive Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten, die wichtigsten pathologischen Kennzeichen des Morbus Parkinson. Die Interaktion von α-synuclein mit Aβ und die Auswirkungen von α-synuclein auf den Fortschritt der AD Pathologie sind immer noch unklar. In einer Pilotstudie wurde die Auswirkung einer α-synuclein Überexpression auf die Amyloid-Pathologie im 5XFAD Mausmodell analysiert. Stereotaktische Injektionen von Α-synuclein-AAV-Konstrukten führten zur Entwicklung von Lewy-Neuriten. Es konnte jedoch nur ein geringer Grad der Überlappung zwischen Aβ und α-synuclein-Pathologie festgestellt werden, was gegen eine Interaktion der beiden Proteine spricht.